Көп жасушалы оргнизмдерде жануарларда,өсімдіктерде және санырауқұлақтарда жасушалардың өлуі туралы генетикалық программаланған.Онкогенездегі барлық процесстер, жануарларда жағымды және жаңымсыз селекция Т- және В- лимфациттері , өсімдіктердің патоген әсерінеи гиперсезгіштік жауабы. Күзде жапырақтардың түсуі программаланған жасушалық өлімнің бір мысалы болып таблады. Программаланған жасушалық өлім биологиялық жүйедегі тәртіп пен қалыпты функцияларды реттейді.
Некроз,немесе тірі ағзадағы жергілікті ұлпалардың өлуі. Некрозда ұлпаның құярылымы өзгереді,ол ішкі және сыртқы факторлар әсерінен болады. Некроздың мәнісі толық және қайтарымсыз ұлпаның өз өмірін тоқтатуы. өмірден өлімге өтетін кезең некробиоз деп аталады.Өлім мен өмір аралығы парабиоз,өлімге жақын өмір кезеңі паранекроз деп аталады.
Өлу жылдамдығы ұлпаның беріктік функциясына байланысты,бірінші болып күрделірек функциялары бар ұлпалар өледі.Ең кеш өлетіндері-жасушалар мен талшықты жалғаушы ұлпалар.Бірінші кезекте ұлпалардың сақталуы некрозбен түсіндіріледі.Некроздың ошағын микраскоппен қарағанда контурлары анық көрінеді. Өлген ұлпа іртікті масса детритке айналады. Некроз аймағындағы морфологиялық өзгерістер ядрода басталып , сосын цитоплазма мен парапластикалық субстанцияға жетеді. Ядро жағынан бұзылуы, оның өлшемінің , формасының және хроматин бөлшектенуіне әсер етеді.
а) Апоптоз туралы жалпы ұғым:
Апоптоз – бұл генетикалы бағдарланған, энергияны қолданумен өтетін, клетка өлімінің белсенді процесі.Апоптоз дегеніміз « қоңыр күз » немесе « жапырақтың түсуі » деген мағыналарды білдіреді.Бұл клеткалы өлімнің ерекше түрі. Табиғат клетканы қорғану мен репарация механизмдерімен ғана емес, сонымен бірге өзін-өзі өлтіру немесе суицида механизмімен де қамдандырды.Клетканың ескіруі катабиозға («ката» -төмен, «био»- өмір) және клетканың өліміне алып келеді. Клетка өлімі – бұл тіршілік әрекеті құбылысының жаңадан кері айналмайтын өсуге, көбеюге қабылетін жоғалтқан тоқтауы.Клеткаларда өмір сүру ұзақтығы әртүрлі болады. Ұзақ өмір сүретін клеткалар бар, олар ерекше қызмет атқара отырып ағза өмірінің соңына дейін болады. Басқа клеткалар, белгілі міндетті орындауда пайда болады. Мысалы: метаморфоз кезінде, ит балық желбезектері мен құйрығын жоғалтады. Бұл мүшелер клеткаларының өмір сүру ұзақтығы белгіленіп бағдарланған. Осындай клеткалардың жойылуына арнайы генетикалы бағдарланған клеткаішілік механизмдер белсенді роль атқарады.
Апоптоз- ол өте қызықты феномен.Бұл термин пайда болғанына көп уақыт өткен жоқ.жасушаның бөліну процессін бақылау, оның тірі қалу уақытын анықтау үшін қажет.Жасушаның даму жылдамдығын анықтау үшін пролиферация жылдамдығы мен өлу мерзімін салыстырады.жасушаның көбею компоненттері стимуляция жылдамдығынан және басу жылдамдығына байланысты.
Жасушаның жойылу жылдамдығына стимуляция және ингиберлеу жылдамдықтарына байланысты.
Каскад процестеріне:
-хроматин конденсациясы
-ядроның ыдырауы
-плазматикалық мембраннаның күптенуі
-жасуша фрагментациясы аоптоз денешіктерінің дискреттігімен байланысты.
Бұл процесс жасушаның бағдарламаланған өкілі.Апоптозға әкеп соқтыратын процесстер әртүрлі болдаы.Норма ббойынша жасушалардың жойылуы:
-ағза дамуында
-жасушалардың физилогиялық жаңаруы
-цитокиндер әсерінен пайда болған атрофия
-вирустық аурулар
ә) Апоптоздың биологиялық ролі:
Апоптоз инициациясында молекулаларды процестер қатысады:
екі валенті катионың әсері ( Са(2+) және Zn(2+))
апоптоз жасушаларының мембраналарының өзгеруі
сигналдық тарау жолдары
Әрбір клеткада өзіндік жеке «гильотинасы» болады.Егерде жасушаның өзінде немесе оның айналасында экстраординарлық шұғыл жағдайлар орын алса, жіп үзіліп гильотин төменгісі жасушаның «ұқыпты» өліміне соқтырады.Бұл «ұқыптылықта» айта кететін нәрсе көрші клеткалар зардапқа ұшырамауы тиіс.
Жалпы айтқанда, ағзадағы жеке клеткалардың өлімі бұрыннан белгілі.Бірақ алғашында бұл құбылыс дегенеративтік құбылыс ретінде қабылданып келеді.Яғни бұл процесс терминальдық дифференцировка нәтижесіндегі жасушаның біртіндеп өлімі ретінде қарастырылды.Бұл көзқарастағы басқа тұжырымдар тек «Өмірге қабілетті жасушалар да өлімге ұшырайды» деген басқа тұжырымдар анықталғаннан кейін белгілі болды.Әрине, бұл клеткаларды басқаша қалай сипаттауға болады.Мсыалы үшін эмбриогенез барысында өлімге ұшырайтын жасушалар пронефрос немесе саусақ аралық қалқалық клеткаларын келтіруге болады.
Қалай айтқанда да жасушалар өлімге ұшырайды, былайша айтсақ жасуша өмірін микроқоршаудың жасушаны өмірге қажетті заттармен қамтамасыз ете алмауынан өледі.Мысалы, қоректік заттардың және оттегінің жасуша түсуі төмендейді және ортаның тотығуы тез басталады.
Бұдан басқа көзқарасқа келу үшін мынадай қорытындылар пайда болды.Жасушаның өлімінде негізгі рольді жасушаның өзі атқарады деген көзқарас пайда болды.Міне осы көзқарастың арқасында апоптоз немесе жасушаның бағдарламаланған өлімі туралы болжамдар қалыптаса бастады.
Сондықтан да апоптоз –бағдарламаланған өлімін анықтайды.Жасушаның бұл өлімінің негізінде арнайы және генетикалық бағдарламаланған клетка ішілік механизмдер активті роль атқарады.
Қашан және қандай жағдайда жасушада апоптоздың бағдарламасы іске қосылады.Бұл болжамды екі топқа бөлуге болады:
А) жасушаның өзіндік қанағаттандырарлықсыз жағдайы
Б) жасушаның арнайы рецепторлары арқылы берілетін –арнайы сигнализация.
«Жасуша ішілік апоптоз» басталатын факторлар және олардың биологиялық ролі.
Яғни бұл жағдайда «жасушаның қанағаттандырарлықсыз жағдайы» орын алады.Жасушаның бұл жағдайын қандай факторлар кәуландыруы мүмкін.
А) Бірінші кезекте хромасоның зақымдануы: ДНҚ-ның көп санды бүліністері, оның конформациясының бұзылысы жіпшелердің арасындағы тігісітер және хромосоманың дұрыс емес сегрегациясы.
Б) Жасуша ішілік мембрананың зақымдануы-липидтердің асқын тотығуының нәтижесінде пайда болады.
Ал бұл зақымданулар немен тудырылады? Кең тараған сыртқы факторлардың ішінде: сәулелендірудің әртүрлі түрлері, температуралық өзгерісі, белгілі химиялық қосылыстар, сондай-ақ ДНҚ құрылымына орналасатын заттар (циеплатин), топоизомеразаның ингибиторлері жатады.Бұлардың барлығы ДНҚ-ның конформациясын бұзады.
Эндогенді қосылыстар түзетін-азот оксиді, супеоксидтік радикал және басқалар жасушаға қауіпті.
Стрестік ситуациялар бұл қосылыстардың түзілуін жылдамдатады.
Сондай-ақ әртүрлі зақымданулар жасушаның қоректенуі бұзылғанда дамиды. Келтірілген типтің апоптозының мысалы ретінде-жас ұлғайған сайын басмиындағы нейрондардың прогрессивті төмендеуі жатады.Апоптоз бас миының бірнеше бөліктерінде интенсивті түрде жүрсе оған сәйкес келетін ауру дамиды.
Жолақты ядроның және қара субстанцияның апоптикалық дегенерациясы Паркинсон ауруына сәйкес келеді.Нейрондар-бөлінбейтін клеткалар.Хромосома құрылымының аномалиясы-хромосоманың репликациясы, конденсациясы және сеграциясы ретінде көрінуі мүмкін.
Соған сәйкес бөлінудің жоғарлауы апоптоздың мүмкіншілігін жоғарылатады.Сәулелендіруге жедел түрде реакция беретін жаушалар бар.Ол интенсивті түрде бөлінетін-қан жүйесінің эпителиальдық клеткалар.Ер және әйелдің жасушаларын қарастырайық.Бұл клеткаларда эмброиональдық перинатальдық кезеңде жыныстық жетілуден кейін де –бұл клеткалардың өлімі өте қарқынды болады.
Жалпы айтқанда бұл өлімді-қалай түсіндіруге болады.бұнда «сапасыз» геномдардың клеткалық элиминациясы да орын алмайтынын айта кету керек және де толық пісіп жетілген жыныс клеткаларының адам организмінің қартаюына байланыссыз-әртүрлі түзілістер де түзіледі.
Барлық жағдайлардан көріп отырғанымыздай апоптоздың атқаратын қызметі-ол дефектісі бар клеткаларды жою болып табылады.Тағы да айта кететіні апоптоз –бөлінетін және бөлінбейтін клеткаларға –ақуыз арқылы жүзеге асырылатын қанағаттандырарлықсыз жағдайдың әсері.
Бірақ бұл ақуыз –транскрипциондық факторлы болып табылады.Ол апоптоздыө процестің болшақ гендерін активтейді.Соған сәйкес апоптоз процесі жүру үшін-транскрипция және транслияция қажет.
Егер де клетканың зақымдануы аса жоғары болса-жасуша өлімі бақылаусыз сипатқаие болып, некроз даму қаупін тудырады.Зақымданушы әсердің сипаты мен интенсивтілігіне қарай жасуша өлімінің апоптотикалық немесе некроздық жолмен жүруі анықталады.
Биологиялық роль командасы бойынша апоптоз.
Апоптоздың бұл типі сыртқы ортаның негативті сигнализациясы арқылы пайда болады.Ол мембраналық және клетка ішілік рецепторлармен беріледі.
Осы жерде айта кететін нәрсе-жасушалық өмірлік қабілеті жоғары, бірақ бүкіл организм тұрғысынан алғанда-ол зиян және оның пайдасы жоқ.
Апоптоздың осы мысалдары, онтогенздің бірнеше кезеңдермен байланысы.
-жәндіктердің метоморфоз барысында қуыршақ клеткаларының өлімі.
-проефрос және басқа да ұрық бөлімдерінің ( хрода, мезонефральдық және парамезонефральдық канал бөліктеріт.б.)
Эмбриогенез сатысындағы редукциясы.
-эмбриональдық морфогенез барсындағы саусақ аралық жарғағының жоғалуы.
Эмбрионның аяқ бөліктері пайда бола бастағанда миллиондаған жаңа клеткалардың пайда болуымен қатар, бұрынғы иллиондаған клеткаларда өлімге ұшырайды.
Эмбриогенез барысындағы жасуша өлімі- «апоптоздың» бағдарламаланған көрінісі.Бірақ бұл мәселе бірқатар күдік тудырады.Ол:
А) Бірінші бұл гоноциттер мен жыныс клеткаларының өлімі.Осы жағдайды бір клеткалардың екінші клеткаларға ауысуы болмайды.Тек үлкен популяциядағы-бір типті клеткалардың кейбіреуі өлімге ұшырап, қалғандары тірі қалады.Жоғарыда атап кеткеніміздей апоптоз «іштен» берілетін бұйрық бойынша жүрмейді.Популяцияда кейбір клеткалар хромосомасы –активті бөліну барысында зақымдалуынан өлімге ұшырайды.
Б) Екінші күдікті жағдай-тура емес остеогенез.Онда алдымен сүйектің шеміршіктің аналогы, одан кейін барып шеміршек тіні сүйек тінімен ауысады.
Шеміршек тінінің бұзылуына-шеміршек тінінің қоректенуінің бұзылуы себеп болады.Бұның бәрі некроз дауының алғы шартын сипаттайды.
«Апоптоз бұйрық бойынша» тобының мысалдарында иммундық жүйенің жетілуі мен функциясының қалыптасуы маңызды рөл атқарады.
Т және В лимфоциттердің аутореактивті клондардың жойылуы.
-антиген ұзақ уақыт болмаған кездегі стимулиренген лимфоциттердің өлімі.
-гликокортикоидтардың көп бөлінуі нәтижесінде лимфоциттердің өлімі.
Глюкококортикоитардың әсеріне келсек-ол созылмалы стрессті материалдың немесе энергетиканың қамсыздандыру болып табылады.
А) екіншілік дәрежедегі жасушалардың мысалы лимфоидты және дәнекер тіні белоктарының қатаболизмнің жоғарлауы.
Б) бауырдағы өмірге қажетті органдарға қажет глюконеогенез процесі.
Глюкокортикоидтардың гидрофобтылығының арқасында –олардың рецеептолары плазмолеммада емес цитоплазмада орналасады.Апоптоздың кейбір элементтері Т клеткалардың нысана клеткаларға цито литикалық әсертеуі кезінде пайда болды.
Шындығында да осы клетканың Fas рецепторлық ақуызы, ал Т-киллердіңмбетінде Fas- Fas-L өзара әрекеттестігі иммундық жүйеден тыс жерлерде қалыптасады.Олар: ұрық каналшаларының ішкі қабаты, және көздің ішкі ортасы.Осы Т-лимфоцитттер ішкі орта мен ішкі орталарға енгенде-Т-лимфоциттер өледі.
Мысал ретінде ұрық каналашараларын алайық.Пісіп-жетілген сперматогенді жасушалардың 4 түрін ажыратады.
А) сперматогониялар
Б) сперматоциттер
В) сперматидтер
Г) өзіндік сперматозидтер
Жаңадан туылған балаларда, жыныстық пісіп жетілу кезеңіне дейін-ұрықтық каналшаларында сперматогониялар, немесе сперматоциттер болады.
Бірақ тап осы кезде тимуста және басқа лимфоидты органдарда лимфоциттердің аутореактивті клондарында таңдау сүзу процесі жүреді.сондықтан да әлі пісіп жетілмеген сперматоцит, сперматид пен сперматозидтердың белоктары «иммундық жүйеде» өзіндік ретінде саналмайды.
Жыныстық пісіп-жетілу кезіндегі ұрықтық каналшаларда сперматогендердің барлық түрлерінің пайда болуынан қорғануға болады.
Екі механизм ойлап табылған.Біріншісі біршама тұрақты-гематотестикулярлық барьер.Ең маңызды бөлігі-оның ұстап тұрушы клеткалардың өсінділерінен түзілген.Бұл өсінділер бір-бірімен қосылып, екі бөлімін құрайды.Сыртқы бөлімінде ерте сперматогониялар мен сперамтоциттер, ал ішкі бөлігінде басқа сперматогендік клеткалар болады.Т-лимфоциттердің сыртынды Fas-рецепторлар болады, ал әртүрлі ұрық клеткаларында – Fas-лиганд болады.
3 «Апоптоз бұйрығы» бойынша жүретін мсыалдар тобына қан түзуші жасушалапдың барлық түрі жатады.Әрбір топтағы клеткалардың дамуы үшін- цитокиндер қажет, сыалы колониястимульдеуші фактор.Жасуша факторларының біреуі жоқ болғанда-жасуша өлімге ұшырап , апоптоз механизмі басталады.
4 Апоптоздың келесі анық мысалдарын әйел ағзасының репродуктивті жүйесінен табуға болады.
-фоллликулоны атрезиялайтын жасушалардың өлімі;
-сары дене клеткаларының өлімі;
-етеккір басталар алдындағы эндометрийдің функционалбдық қабаты клеткаларының өлімі;
Келтірілген мысалдардың қайсысынан болсын апоптоздың табиғатын түсіну әлі мүмкін емес.Етеккір кезіндегі эндометрийдің функциональдық қабатының сылынуынан келсек, бұл жерде екі фактор; гормондардың төмендеуі және тамырлардың спазманың нәтижесінде қоректенудің бұзылуы.Егер гормональдық фактор апоптоз тудыратын болса, ал қан айналудың бұзылуы-апоптоз бен некроз тудырады.
5 Патологиялық шарттарда апоптоз әртүрлі мысалға ие болады.Ісік некрозының факторы-жасушаларда апоптоз тудырады.Олардың сыртқы бетінде Р1-ФНОа рецепторлары болады.Бұл феномен-ісікке қарсы қорғанысқтық-негізгі әдісі болып табылады.
А) Біріншіден бұл әдіс «жасуша ішілік апоптозға» қарағанда әлдеқайда кең сипатқа ие.Ол клетканың деңгейдегі әртүрлі проблемаларды шеше алады.Бұ проблемалар қатарына; морфогенез, адекватты иммундық қорғаныс және т.б.
Б) Екіншіден «Бағдарлама бойынша апоптоз» бөлінетін, жақын арады бөлінген немесе бөлінуге қабілетті жасушаларды қамтиды.Сондықтан да бұл жасуш а санын реттейтін негізгі эффективті әдіс болып табылады.
б) Негізгі фактор «Бұйрық бойынша апоптоз»:
Апоптоз жіберетін «негативті» сигналдың табиғатына көңіл бөлейік.Осы белгі бойынша екі түрге бөлуге болады;
шынында негативті сигналдың әсер теуі
2) негативті сигналдың әсер етпеуі
1 түрі-сірә.Негативті сигнал ретінде глюкокортикоидтар жатады және мембрана байланыстырушы Fas –лиганд.( Fas-рецепторларымен өзара байланысты)
Осы топқа кадегринан шығатын сигналдар жатады, ол сисгналдар жанаспалы тежелу кезінде пайда болады:Бұл жағдайда анопгенді ақуыздар Р53 құрамы көбейеді.Сол себептен бөлініп жатқан жасушалар бір-біріне тығыз орналасады, сондықтан олардың бөліну процесі тоқтайды және апоптозға ұшырауы мүмкін.Аңғарайық: апоптоз функциясына жасушаның реттеуі жатады.
2 түрі-оң сигналдың әсер етпеуі.Бұндай жағдайда да біз
кездескенбіз.
-отарлау функциясының жоқтығы қан сүзуші қатарының басты жасушаларының жойылуы.
-жыныс гормондарының төмендеуі эндометридің функциональды қабатының жасушаларының жойылуына әкеледі.
Жасушв бөліне бастаған уақытта, ол өз таянышымен байланыста болуы керек.Бөліну процесі басталу үшін мембрана интегриндарынан сигнал алу керек, сол себептен р53 ақузыз төмендейді.Егер де қалыпты жасуша өз таянышымен байланысын үзіп алса, онда интегриннан оң сигналы түсуін қояды.Сол себептен р53 ақузызың концентрациясы көбейеді де, жасуша апоптозға ұшырайды.
Сигналдар табиғаты әр түрлі болады:
-кәдімгі гормоннан
-жасуша гормоннан
-антигендер
-адгезия (ақуыздары) р53 ақуызы негізгі көрсеткіші.
Бірақ әдеби кітаптарда апоптоз схемаларында р53 ақуызы көрсетілмеген.
Мысалы , ол УНФ-ісіктер некроз факторы.
в) Апоптоздың және некроздың морфлологиясы:
Биохимия аралық поцестер бірден әр түрлі , екіден аяғына дейін белгісіз.
Апоптоз динамикасында өз морфологиясы бар, сонымен байланысты төрт этапты ажыратуға болады.(1-2; 2-3;3-4;)
А) хроматин конденсациясы және жасушаларды сығу.(1-2 өткен кез)
Ядроныңпериферияда орналасқан хроматин толық және гомогенді массаға айналады.Цитоплазмада көлемін азайтады, сол себептен жасуша өз формасын өзгертеді.
Б) ядроның фрагментелуі және цитоплазмада апоптоздық денешіктердің пайда болуы (2-3 өту кезеңі)
Ядро бірнеше бөлшекке бөлініп кетеді.Жасушаның формасының өзгеруі, оның конторында терең бұлтиғандардың пайда болуына әкеледі.Осы арқылы бөлінетін учаскілер екі қалаққа ұқсап қалады.
Аяғында екі жасуша фрагменті бөлініп апоптоз денешіктері
пайда болады.
В) Қоршаған жасушалар арқылы өтетін апоптоз денешіктертерінің фагоцитозы (3-4 өту кезеңі)
Апоптоз денешіктерінің фагиотозында тек қана макрофагтар және нейтрофильдер қатыспайды , оламен қоса айналасындағы жасушаларда қатысады.Фагоциттерленген денешіктер фаголизосомаларға дейін бұзылады.Босаған орны айналадағы жасушалармен толтырылады, сол арқылы тіндердің құрылымы сақталады, немесе жаңа құрылымдар пайда болады.Апоптоз денешіктерінің плазмолемалары арқылы жойылған жасушаның құрамындағысы сыртқа шықпайды, сол себептен қабыну реакциясы пайда болмайды.
Некроз – бұл клетканың зақымдалуы кезінде, оның тіршілік ету жағдайының өзгеруі кезіндегі (қан ағымы бұзылысы) дамитын процесс. Осындай жағдайлар кезінде апоптоз механизмі жұмыс істемейді.
Некроз өте жылдам өтеді, мембрана бұзылады, оның өткізгіштігі бұзылады, клетка ісінеді, лизосома зақымдалған кезде клетканың автолизі басталады (өзін-өзі сіңіру). Қабыну процесстері басталуы мүмкін.
Некроз даму үшін жасушаның қатты зақымдануы неессе даму шарты өзгерту керек.Бұндай зақымдану кезінде апоптоздың дамуына мүмкіндік жоқ.
-немесе олар өздері зақымданған
-немесе жасушаның энергетикалық және пластикалық ресустарының жойылуы
А) алғашқы (стадиясында) кезеңінде плазмолемма және басқа мембраналар зақымдалады.Олардың суға, басқа иондарға деген өтімділігі жоғарылайды.
Б) Бұл жасушаның ісінуіне әкеледі.Некроз кезінде жасушаның көлемі үлкейеді.
В) лизосомалы мембараның зақымдануы жасушаның өз-өз қортуына әкеледі.
Г) хроматин морфологиялық процестерге біраз уақыттан соң қосылады.
Кариозолис процесінен соң хроматин жойылады.
Д) Некроз плазмоленаның ажырауымен аяқталады:
-көрші жасушалар зақымдалады
-қабыну процесі басталады
Бүкіл некроз процесі бір сағат арада аяқталады.
г)Цитоплазмалық протеазалар-каспазалар, эндонуклеазалар:
Каспазалар – бұл цитоплазмалық протеазалар. Каспазалар – аспарагин қышқылынан құралған пептидті байланыстарды үзіп тастауға қабылетті. Каспаз туыстасына 10 ферменттер кіреді, олар плазмолеммадан келетін, аралық көмекшілермен сигнал әсері арқасында (алғашқы болып каспад 8 белсенеді), бір-бірін белсендіруге қабылетті.
Каспаз активациясын митохондриядан алынған (олардың мембраналарының жоғары өткізгіштік кезінде) факторлар шақырады. Бұл протеазалар каспаза 9-ды белсендіреді. Каспаздың жұмыс істеуі үшін қажетті жағдайлар: клеткада каспазды ингибирлейтін ерекше ақуыздардың болмауы (апоптоз ингибиторлары).
Каспаз нысаналары болып:
1 – цитоплазмалық және ядролық ақуыздар (гистон Н1, ламина);
2 – репликация және репарация ферменттері (топоизомераза);
3 – реттеуші ақуыздар (клеткалық циклді бақылаушы);
4 – эндонуклеаз ингибиторлары.
р53 белогы.
р53 белогы апоптоздың негізгі белоктарының бірі.Жасушадағы бұл белоктың мөлшері синтезделу қарқынымен емес,оның ыдырау денгейімен анықталады.Р53белогінің мөлшерімен активтілігі өздігінен реттеледі,сондықтан жасушада,қалыпті жағдайда ол бірқаліпті минимальді денгейде болады.
Р53 белогының концетрациясы мен активтілігі Mdm2 белогымен бақыланады. Mdm2 белогы p53 белогымен өзара әрекеттесіп оның активтілігін төмендетумен қатар ыдырауын тездетеді.P53 белогының артық мөлшері Mdm2 активтендіреді,мұныі нәтижесінде p53 белогының активтілігі төмендейді және ыдырауы жылдамдайды.
ARF белогы немесе p19- реттеуші факторы p53 белогының ыдырауын тоқтатады.Бұл жағдайда p53белогі ARF генінің активтілігін басу арқылы репрессорлық қызымет атқарады:жасушада p53 белогі концетрациясының жоғарылауы ARF белогы синтезінің төмендеуіне және p53 белогы ыдырауының жылдамдауына себеп болады.
Келесі бір 14-3-3 в реттеуші белогы p53 белогының активатор қызыметін атқарады.
Р53 белогының жоғары активтілігі активаторлық белок -14-3-3 в-ның концетрациясын төмендетіп p53 белогының активтілігін қалыпты жағдайға келтіреді.
Олай болса,ARF белогы қалыпты жағдайда p53 белогының мөлшерін бақыласа, 14-3-3 в белогы оның активтілігін бақылайды.Ал,Mdm2 белогы p53бнлогының мөлшерін де,активтілігін де бақылайды.Апоптов жағдайында p53 белогының мөлшері мен актитілігі өзгереді.
ДНҚ-ның бұзылуына («ішкі жағынан апоптоз») жауап реттінде жасушада p53 белогының концентрациясы мен активтілігі өзгереді.ДНҚ–ның бұзылуы жайлы сигнал p53 белогына протеинкиназалардан келіп түседі:а)ДНҚ-протеинкиназа,ДНҚ молекуласының қос тізбекті үзілулерін таниды,әсіресе ағзада иондаушы сәулелердің әсерінен болған бұзылуларды тез тауып таниды.ДНҚ-протеипкиназалар p53 белогының өзін активтен Mmd2 белогына ингибиторлық әсер етіп, оның p53 белогына әрекетін төмендетеді.
ә)протеинкиназа-белок АТМ ,иондаушы сәулелерінің әсеріне жауап ретінде түзіліп p53 белогын активтендіреді, оны активатор 14-3-3 в белогымен байланыстырады, тирозинкиназа с-Ав1 – ді активтендіреді, оның өз алдына p53белогын активтендіруіне жағдай туғызады.
б)протеинкиназа – казеинкиназа , ультракүлгін сәуленің әсерінен болған ДНҚ – ғы бұзылуларға жауап ретінде p53 белогын активтендіру. Басқа факторлар: BRCA1 ЖӘНЕ BRCA2
белоктары ДРҚ бұзылуларын тануға , олардың репарациясына және p53 белогының активтенуіне қатысады. P53 белогы мөлшерінің және активтілігінің жоғарылауы сонымен қатар жасушаның митотикалық циклға өту жағдайларының бұзылуы кезінде байқалады. Олар:
а)өсу факторларының болмауы;
ә)тіректік субстратпен байланыстың жоғалуы;
б)жасушаның көршілес орналасқан жасушалармен байланыста болуы.
P53 белогы мөлшерінің қалыпты деңгейден жоғарлап артуы апоптоз механизмінің іске қосылуына себеп болды.
P53 белогының мөлшері мен активтілігің реттелуі инсулин сияқты өсу факторларымен (ИПРФ) де іске асыруы мүмкін. ИПРФ – факторы MdM2белогының синтезін индукциялап, p53 белогының синтезі мен активтілігін төмендетеді.
ИПРФ – тың деңгейі оның ингибиторлық белогы – ИПРФ-3- пен реттеледі. P53 белогы ИПРФ – 3 белогының генін активтендіріп ИПРФ өсу факторының деңгейін төмендетеді. Олай болса : біріншіден , инсулинге ұқсас өсу факторы (ИПРФ) жасушаның бөліну жылдамдататын антиапоптоздың фактор болып табылады. Екіншіден, P53 белогы апоптоз процессінде жинақталып , ИПРФ – дың литогендік әрекетін тоқтатады.P53 белогының әсер ету механизмі көрсетілген.
P53 белогының әсерінен туындайтын жағдайлар:
1.«Киллерлік» рецепторлар гендердің активтенуі , яғни апоптоздың сигналдарды сезетін рецепторлардың гендерінің активтенуі жүреді. Оларға белокFas(Fas – рецептор) және KILLER/DR5 рецепторлары жатады .
2.P21-генінің активтенуі. Бұл геннің бақылауымен түзілетін p21белогы GAAD45,ЦТК, GADD45 гені кешені ингибиторлық қызмет атқарады Gadd45 белогы ЦТК – ға да ингибитор бола алады.
Сонымен қатар p21және Gadd45 белоктары ДНҚ репликациясына қажетті PCNA белогына байланысты.3. Қалыпты жағдайда митохондриялық мембраналардың каналдарын жабатын белоктардың(вс 1 – 2,вс 1-х) гендеріне ингибиторлы болса , керісінші ол каналдарды ашатын белоктардың (вах) гендеріне активаторлық қызмет атқарады.
- PIG.гендер тобын активтендіреді.Бұл гендер бақыланып түзілетін белоктар жасушада активті радикалдар мен тотықтырғыштардың мол жинақталуына мүмкіндік береді. Көп мөлшердегі мұндай заттар митохондриялық мембраналарды бұзып , протеаза AIF және цитохром С – тің цитоплазмаға шығуын жеңілдетеді.
5.TSP, BAS т.б. гендерді активтендіреді.Бұл гендердің өнімдері(белоктары) өлу сатысындағы жасушалардан бөлініп шығып , көршілес жасушаларға әсерін тигізеді.Мысалы , бөлініп шыққан тромбоспондин – TSf1, т.б. белоктар жанаса орналасқан ұлпаларда жаңа түзілістердің пайда болуын тежеп. Ісік жасушалардың өалыптасуына кедергі жасайды.
Олай болса, апоптоз ісіктер түзілудің алдын алуға мүмкіндік береді.
6.Жасуша пролиферациясының бір қатар ингибиторларының синтезі мен секрециясына жағдай жасайды. Мысалы , ісіктер некрозының факторы ̶ β – ингибині көршілес , жанаса орналасқан жасушалардың пролиферациясын тоқтатып ол жерде апоптоз механизмдерінің іске қосылуына мүмкіндік береді.
1.Жасуша ішілік құрылымдардың әсіресе хромасомалар мен мембраналардың алуан түрлі факторлардың әсірінен зақымдануы.
2.Арнайы протеинкиназалар және басқа модификациялық ферменттердің көмегімен p53 транскрипциялық факторларына зақымдануы , бұзылулар жайлы сигнал беру. Сигналға жауап ретінде p53 факторының мөлшері (ыдыраудың баяулауына байланысты) артады және активтілігі жоғарлайды.
3.P53 белогының BCL – 2 тқұымдасына жататын гендерге әсеріне және тікелей мембрананың зақымдануына байланысты митохондриялық мембраналардың өткізгіштігі жоғарылайды.
4.Митохондрилардан бөлініп кететін факторлардың әсерінен каспазалар тобының активтенуі және қызмет атқаруы. Каспазалардың көптеген белокнысаналарды жарым – жартылай протеолизденуі.
5.Жарым – жартылай жүретін протеолиздің салдарынан болатын жағдайлар:
а)хроматиннің тығыздалып жинақталуы (Н1гистноы мен ламиннің протеолизі нәтижесінде)
ә)ядролық нуклеазалардың активтенуі (олардың ингибиторларының протеолизі нәтижесінде).
б)плазмалемманың липидтік құрамының өзгеруі (мембранамен байланысқан ферменттердің активтілігінің өзгеруі нәтижесінде).
в)ДНҚ – протеинкиназаның активтенуі (жарым – жартылай протеолиз нәтижесінде), мұнымен қатар p53 факторының мөлшері мен активтілігінің жоғарлауы.
г)транскрипциялық фактор E2F – DP pRb белогының ингибиторлық активтілігінің төмендеуі, жасушалық циклдың іске қосылуы, ДНҚ репликациясының жүруі.
Храмасомаларының құрылысында көптеген зақымдалған учаскелері мен бұзылулары бар жасушаның митотикалық циклға енуі, бұл жасушаның құрылысында жаңа бұзылулардың түзілуіне , апоптоз процессінің күшеюіне және жылдамдауына себеп болады.
7.Эндоплазмалардың әрекетінен хроматиндердің фрагментациясы жүреді.
8.Ең соңындағы морфологиялық өзгерістер:
а)ядро мен цитоплазманың фрагментациясына байланысты апоптоздық денешіктердің түзілуі.
ә)айналасындағы жасушалардың ол денешщіктерді фагоцитоздауы.
Егер апоптоз жасуша құрылысындағы бірінші реттік өзгерістерге байланысты емес , сыртқы орта факторларының әсерінен болса, оның бастапқы кезеңдері басқаша жүреді.
Сыртқы ортаның жағымсыз факторлары ( иондаушы сәулелер, ультракүлгін жарығын т.б.) жасушаға өсу факторының енуін тоқтатады, жасуша тіректік субстратпен байланысын үзеді, осы бұзылған жасушаны дәл өзі сияқты екінші бір жасушамен жалғастырады. Осы әрекеттердің нәтижесінде апоптоз процесі жүреді:
1.Плазмалеммада орналасқан мына заттардың жағдайы өзгереді:
а)өсу факторы рецепторларының;
ә)интегриндердің;
б)кадериндердің;
2.Жасушаның құрылым бөліктерінің және белоктардың құрылысы мен қызметінің өзгерістері жайлы сигнал p53 белогына беріледі және сигнал берудің бұл механизмі апоптоздың бірінші типіндегі механизммен өзгеше келеді:
а)рецепторлар немесе интегриндерден келетін сигналдың болмауы митогенактивті протеинкиназаларды (МАПК) активсіздендіреді.
ә)МАПК — ның активсізденуі немесе β – катенинмен байланысуы себепті транскрипциялық факторлардың премитотикалық кешені түзілмейді.
б)ARF немесе Mdm – 2 белоктарының синтезін бақылайтын геннің активтілігінің өзгеруі. Бұл белоктар p53 белогының мөлшері мен активтілігін жоғарлатады
Эндонуклеазалар
Апоптоз кезінде эндонуклеазалар линкерлі аймақтарға әсер ете отырып ДНҚ-ны фрагменттерге (үлкен және ұсақ) бұзады.
Каспаз және эндонуклеаздан басқа, апоптозға мүмкіндік беретін клеткада күшті тотықтандырғыштар (окислителі) жинақталады, олар күшті клетка апоптозын тудырады (бұл азот оксидін (NO), супероксидті және гидроксидті радикалдардың, пероксинитриттің, нитриттердің, нитраттардың және т.б. жинақталуы).
Клеткада тотықтандырғыш стресс жүреді, оған мембраналар өте сезімтал, олардың өткізгіштігі бұзылады, апоптоздың басталу үшін өте маңызды.
Қалыпты клеткаларда антиоксидантты қорғаныс жүйесі әсер етеді (каталаза, супероксиддисмутаза, пероксидаза). Тотықтандырғыш стресс кезінде бұл ферменттер көп мөлшердегі тотықтандырғыштарға шамасы келмейді.
Сонымен, плазмолемманың өзгеруі апоптоздық денешіктің көрші клеткалармен жұтылуына мүмкіндік береді
д)Апоптоздың басқа да «қарулары»:
Әрине,каспазалар және эндонуклеазалар жасушаның өзін-өзі өлтіруі үшін қолданылатын ең күшті құралдары болып табылады.Дегенімен,олардан басқа да апоптоз «қарулары» белгілі:
1)Күшті тотықтырғыш жиынтығының болуы.Оларға жасушада өте көп мөлшерде жинақталған азот оксидін (NO)және оның басқа да белсенді өнімдерін-супероксидтік және гидрооксидтік радикалдарды,пероксиниттерді, нитриттерді,нитраттарды т.б.,жатқызуға болады.Бұл тотықтырғыштарға,әсіресе митохондрия,ядро мембраналары өте сезімтал болады және олар тез өзгереді.Олардың мембраналарының өткізгіштігінің жоғарлауы-апоптоздың маңызды элементі болып табылады.Шынында да,митохондриялардың бұзылған мембраналары арғылы протеза AIF және цитохром-С цитоплазмаға шығады,ол каспаза -9-ды активтендіріп каскадты іске қосады.Ал бұзылған ядро қабықшасы арқылы каспазалар ядроға еніп эндонуклеазаларды активтендіреді.
2)Апоптоздың негізі «қаруына» плазмолемма құрылысының өзгеруіне жауапты ақуыздарды да жатқызуға болады.
Апоптоздың қосымша құралдары.Апоптоздың тікелей «қаруларынан» басқа,жасшада қосымша факторларда болады.Олардың қызыметіосы «қаруларды» басқару болып табылады.Апоптоз үдерісінде бұл факторлардың маңызды қызмет атқаратындығы сөзсіз,олар:
1)Митохондриялық факторлар.Митохондрияда каспаза -9-ды активтендіріп,каспаздық каскадты іске қосатын 2 ақуыз–AIF және цитохром-С,болатынын білеміз.Бұл ақуыздардың митохондриядан цитоплазмаға босанып шығуы тек мембрана өткізгіштігі жоғарылаған кезде ғана жүзеге асады.
а)Митохондрия мембраналарының арналары.Жоғырада аталған фактордың мембранадан цитоплазмаға өтуі мембранада арнайы арналардың болуына байланысты.Бұл арналардың күйі (ашылуы не жабылуы) бірнеше ақуыз тобының -Bcl-2/Bax,күрделі бақылауында болады.Олардың негізгі өкілдері:
ә)Bcl-2 ақуызы, Bcl-x, A1/Bfl-1 т.б., қалыпты жасушаларда митохондрия мембранасында кездеседі және арнаны жабады,сөйтіп жасушаны апоптоздан қорғайды.
б)Bax,Bad,Bak,Bid т.б. ақуыздары жоғарыда келтірілген ақуыздармен қосылып кешкен пайда етеді де олардың әрекеттерін (арнайы жабу) бастырмалайды,нәтижеде арна ашылады.Осылайша олар апоптозды стимулдайды.
Митохондрияның трансмембраналық потенциалы. Апоптоз кезінде митохондрия мембрананың өткізгіштігінің жоғарылауы,протиаза AIF және цитохром-С шығуына алып келуімен бірге трансмембраналық потенциалдың төмендеуіне де алып келеді.
Протондық сорғыштар әсерінен митохондрия матриксінен сутек иондары (H+) сыртқа сорылып,митохондрияда трансмембраналық потенциал градиенті пайда болады,яғни митохондрия ішінде протондар концентрациясы төмен,ал сыртында жоғары болады.Протондық градиент энергиясы АТФ синтезі үшін пайдаланылады.
Сондықтан да,апоптогендік сигналдар әсерінен ақуыз Bax және басқалары, митохондрия мембранасының арналарын ашқаннан кейін протондық градиен жойылады және АТФ синтезі де тоқтатылады.
Бұл құбылыс апоптоз «қаруларының» ешқайсысын да стимулдамайды,бірақ жасушаның негізгі энергия көзінен АТФ-тан айырады,ал апоптоз энергия жұмсауды талап ететін үрдіс.
Некроз немесе тірі ағзадағы жергілікті ұлпалардың өлуі. Некрозда ұлпаның құярылымы өзгереді,ол ішкі және сыртқы факторлар әсерінен болады. Некроздың мәнісі толық және қайтарымсыз ұлпаның өз өмірін тоқтатуы. өмірден өлімге өтетін кезең некробиоз деп аталады.Өлім мен өмір аралығы парабиоз,өлімге жақын өмір кезеңі паранекроз деп аталады.
Өлу жылдамдығы ұлпаның беріктік функциясына байланысты,бірінші болып күрделірек функциялары бар ұлпалар өледі.Ең кеш өлетіндері-жасушалар мен талшықты жалғаушы ұлпалар.Бірінші кезекте ұлпалардың сақталуы некрозбен түсіндіріледі.Некроздың ошағын микраскоппен қарағанда контурлары анық көрінеді. Өлген ұлпа іртікті масса детритке айналады. Некроз аймағындағы морфологиялық өзгерістер ядрода басталып , сосын цитоплазма мен парапластикалық субстанцияға жетеді.Ядро жағынан бұзылуы, оның өлшемінің , формасының және хроматин бөлшектенуіне әсер етеді.
1)Апоптоз морфологиясының,яғни морфологиялық деңгейде байқалатын оның ақырғы сатыларының,өз динамикасы болады және оның дамуының бірнеше айқын ажыратуға болатын кезеңдерін(1→2;2→3;3→4),атауға болады.Оларға төмендегідей:
а) Хтоматиннің конденсациялануы (1→2).Хроматин ядроның шетінде орналасқан тығыз және айқын байқалатын гомогендік масса күйінде болады.Цитоплазма көлемі де кішірейіп,жасуша пішіні өзгереді.
б) Ядроның және цитоплазманың фрагменттерге бөлініп,апоптоздық денешіктердің түзілуі.(2→3).Бұл сатыда ядро,тығыз хроматин массасынан тұратын,қабықшамен қоршалған жеке фрагментерге ыдырайды.Жасуша формасы өзгеріп,онда ішке қарай терең тартылыстар пайда болады. Олардың цитоплазмадан бөліп тұратын учаскелері бірте-бірте тарылған аяқшалары бар құлақшаларға ұқсайды. Жасушаның бұл фрагменттері ерте ме кеш пе үзіліп ,апоптоз денешіктерге айналады.Кейбір денешіктерге ядро фрагменттері,екіншілерге-тек цитоплазма заты жинақталады. Олардың екеулері де біршама өзгерген плазмалеммамен қоршалған.
в)Көрші жасушаларының апоптоздық фогоцтоздауы (3→4).Көрші жасушалар апоптоздық денешіктерді плазмолемма беттерінде пайда болған өзгерістер арқылы таңып фагоцитозданады.Фагоцтозданган денешіктер фаголизосомаларда тез ыдырайды.
2)Некроз кезінде өзгеше көріністер орын алады.Некроз жасушасының өте күшті бұзылыстары не тіршілік ету жағдайларының күшті өзгеруі салдарынан дамиды,яғни бұл өзгерістер нәтижесінде апоптоз тетіктері(механизмдері) іске қосыла алмайды,себебі:
-не олардың өздері бұзылған;
-не жасушада олардың қызымет етуіне қажет энергетикалық және материялдық ресурстар болады.
а)Некроздың бастапқы сатыларында плазмолемма және басқа да мембраналар бұзылады.Олардың суды және басқа да заттарды(иондарды) өткізгіштігі жоғарылайды.
б)Бұл,жасушаның және оның органеллаларының(мыс.ядро) ісінуіне алып келеді.Сонымен некрозда жасуша көлемі үлкейеді,ал, апоптозда,керісінше,кішірейеді.
в)Хроматиннің бұзылыстары үдерістің бастапқы сатыларында емес,оның ортанғы,тіпті ақырғы сатыларында орын алады.Алғаш ол ядро мембранасының маңында конденсацияланады,бірақ апоптозбен салыстырғанда,гомогендік емес,айқын байқалмайтын күйде болады.
Содан кейін кариолизис нәтижесінде хроматин ыдырап жойылады,ал,апоптоз кезінде хроматин фрагменттері апоптоздық денешіктер құрамында болады.
г)Некроз плазмолемманың үзіліп,жасуша метоболизмі өнімдерінің жасушааралық қуысқа шығуымен аяқталады.
Бұл:
-біріншіден-көрші жасушалардың бұзылуына;
-екіншіден-қабыну үдерісінің басталуына алып келеді.
Қорытынды.
Жасушалық циклдың барысында , оның түрлі сатыларында: бөліну, өсу немесе қызмет атқаруында жасуша алуан –түрлі ішкі және сыртқы факторлардың әсеріне ұшырап, кейде оның структуралық – функционалдық құрылымы бұзылады .
Некроз,немесе тірі ағзадағы жергілікті ұлпалардың өлуі.Некрозда ұлпаның құярылымы өзгереді,ол ішкі және сыртқы факторлар әсерінен болады. Некроздың мәнісі толық және қайтарымсыз ұлпаның өз өмірін тоқтатуы. өмірден өлімге өтетін кезең некробиоз деп аталады.Өлім мен өмір аралығы парабиоз,өлімге жақын өмір кезеңі паранекроз деп аталады.
Тірі ағзалар мен олардың жасушалары мәңгілік емес , ерте немесе кеш олардың тіршілігі өліммен аяқталады , (ісік жасушаларынан басқалары). Бұл табиғи , алдын – ала генетикалық бағдарланған процесс апоптоз деп аталады.
Өлу жылдамдығы ұлпаның беріктік функциясына байланысты,бірінші болып күрделірек функциялары бар ұлпалар өледі.Ең кеш өлетіндері-жасушалар мен талшықты жалғаушы ұлпалар.Бірінші кезекте ұлпалардың сақталуы некрозбен түсіндіріледі.Некроздың ошағын микраскоппен қарағанда контурлары анық көрінеді
