Адам геномы – жасушаның, ағзаның тіршілігі мен дамуы үшін қажет барлық генетикалық ақпарат жазылатын ДНҚ молекуласының толық жиынтығы болып табылады. Геном терминін неміс биологі Г. Винклер енгізді. Геном құрылысының жалпы прициптерін және оның құрылымдық-қызметтік ұйымдастырылуын зерттейтін молекулалық биология ғылымының бір саласын – геномика деп атайды. Адам геномикасы – молекулалық медицинаның негізі болып, тұқым қуалайтын және тұқым қуаламайтын ауруларды анықтау, емдеу және алдын алу, болдырмау әдістерін қалыптастыру үшін маңызды рөл атқарады. Геномиканың негізгі бөлімдері: құрылымдық геномика, қызметтік геномика, салыстырмалы геномика, эволюциялық геномика және медициналық геномика.

Қазіргі кезде көптеген «геномды проектілер» жасалынуда. Олардың мақсаты – белгілі түрдің организмдеріндегі ДНҚ молекуласының бір жиынтығындағы негіздер тізбегін анықтау. Олар «Адам геномы», «Дрозофила геномы», «Ашытқы геномы» бағдарламалары болып табылады. Геномды проектілерде жұмыс жасау үшін гендік инженерияның алдыңғы қатарлы әдістерін, мәліметтерді реттеудің компьютерлік технологияларын пайдаланады.

«Адам геномы» халықаралық ғылыми-зерттеу жобасы – ғылым тарихындағы көлемді, қымбат және маңызды жобалардың бірі. Бұл жобаның негізгі мақсаты ДНҚ-ны құрайтын нуклеотидтер бірізділігін анықтау және адам геномындағы генді идентификациялау. Жоба 1990 жылы Джеймс Уотсон жетекшілігімен, АҚШ ұлттық денсаулық сақтау институтының жетекшілігімен басталды. 2003 жылы геномның толық құрылымы шығарылды, бірақ бүгінгі күнге дейін кейбір бөліктерінің қосымша талдауы әлі аяқталған жоқ.

Адам геномын зерттеу адам организмі дамуының қағидаларын, көптеген тұқым қуалайтын аурулардың генетикалық себептерін және қартаю механизмдерін түсінуге мүмкіндік берді. Жоба Escherichia coli, дрозофил шыбынының, тышқандардың және басқаларының геномын зерттеуге бастама берді.

1. Адам геномы туралы түсінік 

Адамның сома жасушасындағы (2n) ДНҚ-ның жалпы мөлшері 6,4×10⁹ н.ж. тең, яғни гаплоидтық хромосома жиынтығында  (n)-3,2×10⁹ н.ж. ДНҚ молекуласының 99,5% хромосомада кездеседі және бұл ядро ДНҚ-сы болып саналады. Ядродан тыс ДНҚ молекуласы – митохондрияда, цитоплазмада (0,5%) сақиналы ДНҚ күйінде кездеседі.

ХХ-ғасырдың 60-жылдары Р.Бриттен және Э.Дэвидсон эукариоттар геномының молекулалық құрылысының ерекшеліктерін, яғни геномның әртүрлі учаскелерінің түрліше рет қайталанатынын ашты. ДНҚ молекуласының қайталанбайтын, орташа қайталанатын, өте жиі қайталанатын учаскелер белгілі.

Қайталанбайтын учаске ДНҚ молекуласының бойында бір дана күйінде кездеседі және бұл жерде барлық структуралық гендер орналасқан. Оның үлесіне ДНҚ молекуласының 75% көлемі тиісілі.

Геномның қалған 25%-ы қайталанатын нуклеотидтер бірізділігі болып табылады. Олар жүздеген мың ретке дейін қайталануы мүмкін.

Оларды дисперсияланған (біркелкі таралған) және сателиттік ДНҚ бірізділіктері деп бөледі.

Дисперсияланған (біркелкі таралған) ДНҚ бірізділіктері (геномның 15% көлемін құрайды) ДНҚ молекуласының бойында біркелкі бытыраңқы таралып орналасқан. Оларға SINE (қысқа элементтер), LINE (ұзын элементтер) және басқа да бірізділіктер кіреді.

Жеке SINE- бірізділіктерінің ұзындығы 90-500 н.ж., ал LINE- бірізділіктерінің ұзындығы 7000 н.ж. дейін жетеді.

SINE- бірізділіктерінің кейбіреулерін Alu- бірізділіктері деп атайды, себебі олар Alu- рестриктазалар арқылы кесіледі. Адам геномында 300 000 нан 500 000-ға дейін Alu-  бірізділіктері табылған. Бұл бірізділіктердің бір ерекшеліктері – олар өздігінен көшірмеленіп ДНҚ-ның кез-келген бөліміне, сол сияқты гендерге, қыстырылып қосылуы мүмкін. Соңғы жағдайларда олар мутация пайда етіп, ген қызметін бұзады.

Сателиттік қайталанулар хромосомалардың әртүрлі учаскелерінде бумаланып жинақталған және көптеген рет қайталанатын тандемді бірізділіктерден тұрады. Сателиттік ДНҚ геномның шамамен 10% қамтиды және α-сателиттік, минисателиттік және микросателиттік ДНҚ-лар деп бөлінеді.

α-Сателиттік ДНҚ, әдетте, барлық хромосомалардың центромераларының айналасында орналасқан. Олардың негізі 171 нуклеотидтер жұптарынан тұрады және жұптасып (тандемді) мыңдаған рет қайталанады.

Минисателлиттік ДНҚ – 20-70 н.ж. тұратын және ондаған рет жұптасып (тандемді) қайталанатын бірізділіктер.

Микросателлиттік ДНҚ – 2-4 н.ж. тұратын, жалпы ұзындығы жүздеген нуклеотидтер жұптарынан аспайтын, жұптасып (тандемді) байланысқан қайталанулар типі болып табылады.

Жоғарыда айтылғандардың бәрі ядро хромосомаларындағы геномға жатады. Сонымен қатар, адам геномы митохондрия геномын және цитоплазмада, ядрода кездесетін сақиналы ДНҚ молекулаларын да қамтиды.

Митохондрия ДНҚ-сының геномы 16569 н.ж. тұратын қос тізбекті сақиналы молекула болып табылады. Әрбір митохондрияда 10-шақты ДНҚ молекуласы кездеседі, митохондрия ДНҚ-сында  интрондар болмайды, оның құрамында 2р РНҚ, 22-тРНҚ және 13 фосфорлау полипептидтерінің гендері кездеседі. Митохондрий геномы 1981 жылы толық анықталған.

Адамның сақиналы ДНҚ-сы толық зерттелмеген. Оның өлшемі 150 н.ж.-тан -20000 н.ж. дейін болады. Ядроның сақиналы ДНҚ-сы онкогендермен уларға төзімділік гендерінің амплификацияланған (көшірмеленген) учаскелер болып табылады. Адам геномының жалпы ұзындығы 3000-3500 сантиморганидаға тең.

2. Адам геномы проектісі туралы жалпы ақпарат

«Адам геномы» бағдарламасы – бұл бірінші халықаралық проект, оның шеңберінде адамның ДНҚ геномының нуклеотидтер жүйелігі (секвенирлеу) зерттеліп баяндалды, хромосомадағы барлық гендердің нақты орналасуы анықталды (картирлендіру).

Проект АҚШ-та 1888 жылы басталды, осы жылы проектке тағы Жапония, Англия және Франция қосылды. 1990 жылы адам геномын зерттейтін Халықаралық ұйым (HUGO) құрылды, бірнеше жылдар бойы вице-президенті академик А.Д.Мирзабеков істеді. Осы геномды проектке қатысқан ғалымдар жұмыстың басынан өзара келісімді шешім шығарған: мемлекеттің қосқан үлесіне және дәрежесіне қарамастан барлық алынған ақпараттар барлығына ашық және қол жетерлік болуы тиісті. Адамның 23 хромосомалар зерттеулерін қатысқан елдер өз арасында бөлінген. 2001 жылы ақпан айында «Science» және «Nature» беделді екі ғылыми журналдар бетіне адам геномын талдап жатқан конкурентті екі компанияның «Celera» және «HUGO» бірінші қорытындылары шықты және адам геномының ұзындығы 90%-ды толық нуклеотидті қатары келтірілді. «Адам геномы» проекті толығымен 2003 жылы аяқталды, алынған қорытындылар – барлық дүние жүзілік ғылыми қауымдар жетістіктері.

Қазіргі уақытта АҚШ-тағы «Адам геномы Ұлттық зерттеу институты» (National Human Genome Research Institute – NHGRI), Сенгер британ институты (Welcome Trust Sanger Institute) және Шэньчжэндегі Пекин геномика институты (Beijing Genomics Institute-Shenzhen) 1000 адам геномының мағынасын ашуға жаңа халықаралық проектіні жүзеге асыруға қатысады. Осы проектіге АҚШ, Қытай, Жапония, Африка, Батыс Еуропа тұрғындары қатысады. Проекттің аталуы – «1000 Genomes Project». Осындай масштабты зерттеулердің мақсаты неде? Барлық адамдардың генетикасы 99% бір-біріне ұқсас. Дегенмен, сол қалған гендердің 1 пайыз айырмашылығы әртүрлі ауруларға адамның сезімталдылығын, дәрілердің кері әсері мен қоршаған орта жағдайларына реакциясын көрсетеді. Қазіргі уақытта ақпараттың жеткіліксіздігінен ауруды хромосоманың қайсысы «нормадан ауытқып кетуін» шешетін пациентке қымбат тұратын ДНҚ зерттеулерін жүргізуге тәуелді. Ұйғару керек, адамның бір мыңнан астам геном мағынасын оқып шыққаннан кейін нақты заңдылықтар анықталынады, нақты бөлімдерді талдау барысында қажетті гендік диагностика жүргізуге мүмкіндік ашады.

Секвенирлеудің негізгі бөлігі АҚШ, Канада және Ұлыбританиядағы университеттер мен ғылыми орталықтарда жүргізілді. Адамның гендерінің құрылымын айқындау маңыздылығына қосымша, жаңа дәрі-дәрмектерді дамыту және денсаулық сақтаудың басқа аспектілерін дамыту үшін маңызды қадам болып табылды.

Сонымен қатар, белгілі, ДНҚ тізбегінде қатарлар тәртібін, гендердің өзара орналасуы мен функцияларын білу қажет. Олардың өзара қарым-қатынасы туралы, ген арасындағы реттелуді және байланысын түсіну маңызды, нәтижесінде организмнің ішкі орта жағдайы мен қоршаған орта факторлары әсеріне байланысты гендер қалай нақты жағдайда қызмет атқаратыны белгілі болады. Адам геномын секвенирлеу және картасын жасаудан басқа проект міндетіне бактериялар, ашытқылар, нематодтар, дәндер шіркейлері мен тышқандар генетикасын жаң-жақты зерттейді (осы организмдерді адам генетикасын зерттеуде модельді жүйе ретінде кеңінен қолданылған). 1995 жылы Haemophilus influenzae бактериясының геномы толығымен картирленді, кейінірек тағы 20 бактериялардың геномы ажыратылды, олардың ішінде туберкулез, бөртпе сүзегі, мерез және т.б. қоздырғыштары бар. 1996 жылы бірінші эукариотты клетка – ашытқының геномы толығымен картирленді, ал 1998 жылы бірінші эукариотты клетка геномы ажыратылды – көпклеткалы организм – домалақ құрт- нематоданың. Кейін дрозофил мен арабидопсис өсімдігінің геномы белгілі болды. Осылардың барлығы биологияның жаңа бағыты – салыстырмалы геномика негізіне жол ашты. Адам геномының 3% ғана нәруыздарды кодтайды және гендер функциясын реттеуге қатысады. ДНҚ басқа бөлімдерінің функциясы неде екені әлі белгілі емес. Адам геномының 10% жуығы ұзындығы 300 н.ж. Alu-элементтері құрайды. Эукариоттардың төменгі формадан жоғарғыға, ашытқыдан адамға дейін геномның «араласуымен» байланысты – ДНҚ ұзындық бірлігіне нәруыздар және РНҚ құрылымы туралы ақпарат аз, ал ақпараттардың көпшілігі «белгісіз», олар толығымен зерттеліп болмаған және оқылмаған. Өз уақытында Ф.Крик ДНҚ осы бөлігін «эгоистті» немесе «қалдық» дегенмен, қазір белгілі болды, «эгоист» ДНҚ негізгі бөлігі эволюция барысында сақталып қалады және жоғарлайды, яғни эволюциялық жетістіктерге ие.

Адам геномының тағы да бір жалпы биологиялық қорытындысы – бұл геномның вариабельділігі, нейтралды мутациялар бар болуы. Егер олардың кездесуі популяцияда 1% жоғары болса, бұны гендердің түрлендіруі, геномның полиморфизмі (көп түрлілігі) деп ұғынуға болады. Қандай да болмасын аурулардың дамуына жеке гендер полиморфизмі әсері талқылануда және заманауи медицинаның өзекті зерттеулер бағыты болып келеді.

Медицинаның жаңа бөлімі – фармакогенетика пайда болуы аса өзекті, себебі оның міндеттеріне полиморфизм ролін зерттеу, түрлі фармпрепараттарына, емдеу нәтижелігіне организмнің жеке реакцияларындағы ДНҚ құрылысының қандай да болмасын ерекшеліктері. Алынған қорытындылар жаңа дәрілерді дайындауға, дербес медицина, қорытынды да, тұлғаны идентификациялау мүмкіндігін (гендік паспорт) тағайындауға жаңа ұстанымдарға жол ашты. Қосымша ақпараттармен толықтырылған кариотип (хромосомалар жинағы) және гендік номері (гендік дактилоскопия әдісімен әр адамның уникальды гендік коды) адамның жеке база мәліметтері негізі ретінде оның гендік паспорты болып келеді. Адам геномының полиморфизмі зерттеулердің жаңа бағыттарына негіз болды – этногеномика және палеогеномика («заманауи» және «көне» ДНҚ).

Жақын арада геномды зерттеуден не күтуге болады?

 Генетикалық полиморфизм

Тұқым қуалаушылықтың өзгеруінің себептері – генетикалық гомеостаздың азды-көпті бұзылулары болып табылады. Егер тұқым қуалаушылық материалы – ДНҚ молекуласының өзгерулері немесе бұзылыстары тіршілікке айтарлықтай зиян келтірмей, реакция нормасы деңгейінде болатын болса, онда мұны – полиморфизм (poly-көп; morpha-форма), көптүрлілік деп атаймыз.

Полиморфизм – популяциядағы орташа жиілігі 1-2%-дан артық болатын ДНҚ молекуласының кез келген өзгерулері болып табылады. Полиморфизм арқасында тіршілік, түрлер, адамдар сан алуан түрлі болып келеді.

Адамдар популяцияларында генетикалық полиморфизм жоғары деңгейде болады, сондықтан олардың алуан түрлі фенотиптері байқалады. Адамдар бір-бірінен терісінің, көзінің, шашының рендерінің әр түрлі болуымен, мұрын және құлақ қалқаншасының пішіндерінің т.б. белгілерінің әр түрлі болуымен ерекшеленеді. Адамдарда бір не бірнеше амин қышқылдар арқылы ерекшеленетін және әр түрлі қызмет атқаратын ақуыздар түрлері белгілі. Ақуыздар — белгілер, сондықтан да олар адам ағзасының тікелей генетикалық құрылымын анықтайды. Адамдарда АВО, резус жүйелері бойынша эритроцитарлық антигендерінің көптеген түрлері белгілі. Гемоглобиннің 130-ға жуық түрлері, глюкоза — 6 фосфатдегидрогеназа ферментінің 70 жуық түрі белгілі. Жалпы, адамдардың ферменттерінің синтезделуін қадағалайтын 30 пайыз гендерінің жиілігі түрліше болады, бірі жиі кездессе, екіншілері сирек кездеседі. Мысалы, гемоглобиннің 130 түрінен жиі кездесетіні 4-Нв8 (тропикалық Африкада, Жерорта теңізінде), НвС (Батыс Африкада), НвД (Үндістанда), НвЕ (Оңтүстік Шығыс Азияда). Ал гемоглобиннің қалған аллель дерінің концентрациясы 0.01—0.0001%-дан аспайды. Адамдар популяциясыңда аллельдердің таралуының әр түрлі болуы қарапайым эволюциялық факторларға, оның ішінде мутациялық құбылысқа, табиғи сұрыптауға, гендер дрейфіне және миграцияға байланысты.

Полиморфизмнің ең жиі кездесетін формасы – жеке нуклеотидтер полиморфизмі (SNP). Жеке нуклеотидтер полиморфизмі дегеніміз – адам геномының әртүрлі учаскелерінде байқалатын бір нуклеотидтің екінші нуклеотидпен алмасуы. Жеке нуклеотидтер полиморфизмі геномның әрбір килобазасында кездеседі.

2000-2003 жылдан, яғни «Адам геномы» халықаралық ғылыми бағдарлама табысты аяқталғаннан кейін, біз жеке нуклеотидтер полиморфизмінің картасын құрастыруға қол жеткіздік. Бұл карта – рак, диабет, психикалық аурулардың себептері болатын кешенді мультифакторлы полигенді гендерді анықтауға мүмкіндік берді.

Қазіргі таңда адамның 3000-нан астам тұқым қуалайтын ауруларының нақтылы гендерінің орналасқан жерлері анықталды, 20 мыңдай гендердің хромосомаларда орналасу орны белгілі болды, көптеген хромосомалық делециялық синдромдардың себептері анықталды. ЖНП-нің көпшілігі гендер экзондарында кездеседі. Адам геномын зерттеулер нәтижесінде қазіргі таңда біз өз гендеріміздің 50% -ының құрылысын, қызметтерін жақсы білеміз, қалғандары белсенді түрде зерттелуде және жақын арада анықталады деп күтілуде. Бүгінгі күні кез-келген адам өзінің генетикалық төлқұжатын жасатып, соған сәйкес салауатты өмір сүру бағдарламасын құрастыруға мүмкіндік алып отыр. 2000-2003 жылдан бері қарай адамзат постгеномдық дәуірде тіршілік етуде, себебі осы жылы «адам геномы» атты халықаралық ғылыми бағдарлама табысты аяқталды. Бұл бағдарламаның аяқталуы генетиканың әрі қарай дамуының 3 жаңа стратегиясын қалыптастырды:

1. Генетика – медицина үшін (пренатальдық диагностика, тұқым қуалайтын аурулар);
2. Генетика – денсаулық үшін (аурулардың алдын алу, болдырмау);
3. Генетика – қоғам үшін (дәрігерлерге, көпшілікке генетиканы үйрету).

Жасушаның ядролық және цитоплазмалық ДНҚ-сының барлық гендері мен ген аралық учаскелерінің жиынтығы геном деп аталады.

Эукариоттар геномы – көлемі және құрылысы жағынан күрделі болады, олар; нуклеотидтер → кодондар → гендер мен ген аралық учаскелер → күрделі гендер → хромосома иіндері → хромосомалар → гаплоидты хромосома саны сияқты бірте-бірте күрделенетін құрылымдардан тұрады. Эукариоттар геномының көлемі өте үлкен болады, себебі олардың нуклеотидтер бірізділігі (ДНҚ молекуласы) тек қана қайталанбайтын учаскелер емес, сол сияқты орташа қайталанатын және өте жиі қайталанатын учаскелерден тұрады. Сол сияқты, геномның өте үлкен болуын гендердің экзон-интрондық құрылысымен де түсіндіруге болады. Эукариоттар геномы ядролық және ядродан тыс орналасқан ДНҚ молекулаларынан тұрады. Соңғысына цитоплазманың сақиналы ДНҚ-сы: плазмидалар, эписомалар, митохондрия және пластидтер ДНҚ-сы жатады. Ядролық ДНҚ хромосомасынан тыс орналасқан гендер жиынтығын плазмондар деп атайды, олар цитоплазмалық тұқым қуалаушылықты анықтайды.

«Адам геномы» атты ғылыми бағдарлама ХХ-ғасырдың 90-жылдары басталып, 2001-2003-жылдары толық аяқталды. Бұл бағдарламаны орындауға Қытай, Жапония, Франция, АҚШ, Ұлыбритания елдерінен 20-ға жуық ғылыми зерттеу мекемелері ат салысты. Бұл бағдарламаның негізгі мақсаты адам геномын зерттеп, секвендеу (секвендеу – барлық хромосомалардағы ДНҚ молекуласының нуклеотидтер бірізділігін анықтау) және адам хромосомаларының физикалық және генетикалық картасын құрастыру болып табылады. Проект 1990 жылы Джеймс Уотсонның басшылығымен АҚШ Ұлттық денсаулық сақтау ұйымының қамқорлығымен басталды. 2000 жылы геномның құрылымының жұмыс жобасы шығарылды, толық геномы – 2003 жылы аяқталды.

Адам геномын секвендеу, адам геномының табиғи нұсқаларын талдау, ең жиі кездесетін полиморфизм – жекелеген нуклеотидтер полиморфизімін ашуға, полиморфизм картасын құрастыруға мүмкіндік берді.