Моногендік аурулар – тиесілі ақуыз молекуласының қызметінің бұзылуына не толық жойылуына алып келетін ген мутациясы салдарынан дамитын тұқым қуалайтын аурулардың үлкен бір тобы болып табылады.Моногендік аурулар аутосомды-доминатты,аутосомды-рецессивті және жыныспен тіркес тұқым қуалайды.

Қазіргі деректер бойынша тұқым қуалайтын моногендік аурулар тұрғындардың 2,4 %- кездеседі,ал олардың орташа популяциялық жиілігі жаңа туылған нәрестелердің 10:1000 тең.Олардың арасында аутосомды -доинантты аурулар- 7:1000 немесе 60 % ,аутосомды- рецессивті аурулар 2,5 :1000- 30% құрайды.Адам популяцияларында рецессивтік мутациялар саны көп,яғни әрбір адам 3-4 летальдық мутациялар  эквивалентінің тасымалдаушысы болып табылады.

Моногендік аурулар генетикалық ақпарат жазылған құрылымдық гендердің мутацияға ұшырауынан туындайды. Бұл аурулардың ұрпақтарға берілуі Г.Мендельдің тұқым қуалау заңдылықтарына сәйкес жүретіндіктен мендельденуші тұқым қуалайтын ауру деп аталады. Моногенді түрі аутосом.-доминантты (арахнодактилия, брахидактилия, полидактилия, т.б. дерттер), аутосом.-рецессивті (екі, кейде үш немере ағайынды некелескен адамдар арасында жиі кездеседі; агаммаглобулинемия, алкаптонурия, т.б. дерттер) және жыныстық Х- және У-хромосомалармен тіркескен (генге байланысты еркек ауырады, ал ауруды әйел адам тасымалдайды; гемофилия, т.б. дерттер) тұқым қуалайтын аурулар болып бөлінеді.

1. Аутосомды–доминантты аурулар

Невральдық амиотрофия немесе Шарко–Мари–Тус ауруы ол жиі кездесетін аутосомды–доминантты, орташа популяциялық жиілігі 1:3000 тең, I-A типті тұқым қуалайтын моторлы–сенсорлы нейропатия аурулары тобына жатады. Бұл ауру 1886 жылы сипатталған. Қазіргі кезде тұқым қуалайтын полинейропатияялардың 23 локусын анықталған.

I-A типті тұқым қуалайтын моторлы–сенсорлым нейропатиялар (HMCH-1A)-нерв талшығының миелин қабықшасының құрлысы мен қызметтерінің бұзылуымен сипатталынатын, тұқым қулайтын гипертрофиялық полинейропатиялар деп аталатын кең таралған аурулар түрлеріне жатқызылады.  Ол мына суретте құрлысы корсетілген.

                 Шеткі нервтің миелин қабығының қалыптасу жобасы.

HMCH-1A  дамуының себептері болып 17 хромосоманың 17p11, 2-12 аймағындағы 1,5 MB-дупликация саналады. Гомологиялық хросомалардың теломерлік және центромерлік учаскелері арасындағы тең емес кроссинговер нәтижесінде 2 хромосома  түзіледі-біреуі дупликациямен, екіншісі-делециямен.

Аурудың клиникалық сипаттамалары: аяқ-қол бұлшықеттерінің әлсізденуі мен атрофиясының қатар келуі, сезімталдықтың бұзылуы т.б. Аталған симптомдарға қозғалу кординациясының бұзылулары да қосылады. 

2. Аутосомды–рецессивті аурулар

• Жұлын (спинальная) амиотрофиясы бұл ауру жиілігі жағынан аутосомды-рецессивті аурулардың ішінде муковисцидоздан кейін, екінші орын алатын ауру.

      Бұл ауру нейроналдық апоптоз ингибиторы-геминнің бұзылуы салдарынан дамиды және бұлшықет әлсіздігі, бұлшықет ариотрофиясы т.б. нейромоторлық бұзылыстармен сипатталады.

Бұл аурудың 3 формасы белгілі: І тип-Вердинг-Горман ауруы, ІІ тип-созылмалы жұлын амиотрофиясы, ІІІ тип-Кугельберг-Веландер ауруы.

     І тип-Вердинг-Горман ауруы-нәрестелерде алғашқы 6 айлығында дамиды және өте қатал, зілді болуымен сипатталады. Ауру белгілері құрсақ ішілік даму кезінде-құрсақ ішіндегі баланың өте баяу қимылдауы арқылы байқалады. Туылғаннан кейін бұлшықет гипотониясы, сіңір рефлекстерінің семуі байқалады. Нәрестелер басын ұстай алмайды және аударыла алмайды. Алғаш аяқтарының төменгі бұлшықеттері зақымданып, әрі қарай дененің жоғары бөлімдеріне таралады. Аурудың туа біткен формаларында нәрестелер жүрек  және тыныс алу мүшелерінің қызметінің жетімсіздігі және инфекция салдарынан бір жасқа дейін дүние салады.

     ІІ тип-созылмалы жұлын амиотрофиясы- 6–18 айдан кейін дамиды және аса бір ауыр болмайды. Нәрестелер алғашқы кездері қалыпты дамиды-басын ұстай алады, отырады, бірақ өз бетінше жүре алмайды. Бұл формаға-қол басы, тіл, иық және жамбас белдеулері бұлшықеттерінің дірілдеп тартылуы, омыртқа жотасының деформациялануы т.б. белгілері тән. Сырқаттың тіршілік ұзақтығы 10-12 жыл.

    ІІІ тип-Кугельберг-Веландер ауруы- 18 айдан 20 жас аралығында дамиды. Жамбас белдеуінің шеткі бұлшықеттері ең алғаш зақымданады. 2-7 жастағы балалар жүрген ,жүгірген, баспалдақпен көтерілген кездерде қиналады.  Қолдың және иық белдеуінің шеткі бұлшықеттерінің зақымдануы ауру белгілері байқалғаннан кейін бірнеше жылдан соң зақымданады.

 3.Иондық арналар аурулары соңғы 10 жылда натрий,калий,кальций және хлор иондарының арналарының ақуыз субъединицалары гендерінің мутациясына  байланысты адамдардың бір топ аурулары сипатталған. Бұл ауруларды – иондық арналар аурулары (ИАА) деп атайды.Олардың көпшілігі бұлшықет және нейрон жасушаларының мембраналарының өткізгіштік және қозу тетіктерінің (механизм) бұзылуы салдарынан дамитын нерв жүйесінің аутосомды -доминатты аурулар болып табылады.

Бұлшықет мембранасындағы иондық арналардың қызметінің бұзылуы- әлсін- әлсін тырысу және метоний сияқты клиникалық симптомдардың байқалуына,ал нерв жасушаларындағы осы арналар патологиясы- тұқым қуалайтын эпилепсия (қояншық) және атаксиялардың дамуына алып келеді.

Иондық арналардың бәрінің құрылысы ұқсас.Олар экстрацеллюлярлық және интрацеллюлярлық 6 трансмембраналық сегменттерден құрылған домендерден тұрады. Әрбір доменнің 4-ші сегменттің менбрана потенциялының градиентіне сезімтал оң зарядталған біршама аминқышқылдардан құрылған.Доменнің екінші сындарлы  аймағы – 5 және 6 сегменттер арасында мембранаға батып орналасқан экстрацеллюлярлық имек болып табылады.

Бұлшықет талшығындағы Na ионы арнасының құрлысы.

Натрий арнасы 2α және 2β субьединицалардан тұрады. α-Субьединицада қайталанатын 4 домен, әрбір доменде-6 сегмент болады. Әрбір доменнің 4-ші сегменті бұлшықет талшығының мембранасының потенциалы градиентіне сезімтал оң зарядталған бірнеше аминқышқылдардан тұрады. Натрий арнасының келесі сындарды аймағы 5 және 6 сегмент арасында орналасқан, иондар арнасының порасын қалыптастыратын, экстрацеллюларық учаске болып саналады

Иондық арналардың қызметінің бұзылуы тұқым қуалайтын аурулардың дамуының себебі болуы мүмкін.Оны алғаш дәлелдеген 1990 жылы Фонтейн  болатын.Натрий арнасының қызметінің бұзылуы әлсін-әлсін болатын гиперкалиемиялық салдану(паралич) ,Эйленбергтің туа біткен митониясы ,ацетазол – тәуелді метония және туа біткен миастения т.б. ауруларға алып келеді.

Ауру патогенезінің кезеңдері мынадай болуы мүмкін: жасуша сыртында калий концентрациясының көбеюі бұлшықет талшығының мембранасының деполяризаниялануы натрий арналарының ашылуы натрийдің жасуша ішіне ,калийдің жасуша сыртына шығарылуының ұзақ уақыт сақталуы бұлшықет мембранасының  деполяризациялануының ұзақ уақыт сақталуы бұлшықет мембранасының  электрлік қозғыш тоғының төмендеуі.

Аурудың алғашқы белгілері 5-20 жаста байқала бастайды және анық байқалатын бұлшықет әлсіздігі мен аденомия ұстамаларының болуымен сипатталады.

4. Коллагенопатиялар – дәнекер ұлпалардың маңызды құрылым дық бөлімдері – коллагендердің  синтезделуін және ыдырауын  бұзатын мутацияларға  байланысты дамитын тұқым қуалайтын аурулардың үлкен бір тобы.Коллагендер- адам ағзасының ақуыздар массасының үштен бір бөлігін құрайды. Коллагендердің 40 % -ы теріде ,50 %-ы қаңқа құрылымдарында және 10 %-ы ішкі мүшелер стромасында кездеседі.

Коллагендік ақуыздар 1000 аминқышқылдарынан құрылған ширатылған 3 полипетидтік а- тізбектерден тұрады.

Аминқышқылдар құрамымен ерекшеленетін бірнеше α-тізбектер белгілі. Коллагендердің әртүрлі типтері біркелкі не әртүрлі α-тізбектерден құрылған гомо не гетеромерлі болуы мүмкін. Қазіргі кезде коллагендердің 19 типі анықталған. Олардың гендері14 хромосомада орналасқан, 30-дан астам ақуыздарды қалыптастырады.

1,2,3,5,9-шы типті коллагендер дәнекер құрылымдарда кең таралған  фибриллалық коллагендерде, көз бұршағының және көздің торлы қабатының құрылымдарын, 11,12,14-ші типті коллагендер әртүрлі ұлпалардың үлкен коллагендік фибриллаларының құрылымдарын қалыптастырады. 6 типті коллаген жұмсақ ұлпалар мен сіңірлердің микрофибрилдерін пайда етеді, 7-ші типті коллаген тері дермасымен эпидермис құрылымдарының өзара байланысуында бекіндіруші рөл атқарады, 13,17-ші типті коллагендер-трансмембраналық болып табылады, ал 15,18-эндотелий құрамына кіреді.

Коллагендердің α-тізбегінің әрбір үшінші аминқышқылы-глицин. Сондықтан оның молекуласының формуласын (X-Y-глицин)n күйінде бейнелеуге болады. X-Y-глициннен басқа кез-келген аминқышқылдары.

Коллагендік аурулар-транскрипция,трансляция, процессинг, тасымалдау үдерістерін бақылайтын гендер және әртүрлі типті коллагендердің қалыптасуына қатынасатын гендер мутациясы негізінде дамуы мүмкін.

Коллагенопатиялардың симптомдары түрліше болады, олардың кейбіреулерінің молекулалық-генетикалық сипаттамасы мына кестеде берілген:

Аминқышқылдар құрамынан ерекшеленетін бірнеше а-тізбектер белгілі.Қазіргі кезде коолагендердің 19 типі анықталған.Олардың гендері 14 хромосомада орналасқан, 30-дан астам ақуыздарды қалыптастырады.Коллагендердің а-тізбегінің әрбір үшінші аминқышқылы – глицин.

Коллагендік аурулар – транскрипция ,трансляция , процессинг , тасымалдау үдерістерін бақылайтын гендер және әртүрлі типті коллагендердің қалыптасуына қатынасатын гендер мутациясы негізінде дамуы мүмкін.

5.Зат алмасудың тұқым қуалайтын аурулары-адамдардың ең жиі кездесетін және жақсы зерттелген моногендік аурулар тобы болып табылады. Көптеген аурулардың клиникалык көрінісі субстраттарды (заттарды) ыдыратуға және тасымалдауға қатынасатын не жасуша рецепторлары қызметтерін атқаратын ферменттердің қатализдеуші қызметтерінің жойылуына негізделеді. Бұл топ ауруларының патогенезі аралық заттардың жинақталуына не ақырғы өнімдерінің жетімсіздігіне (дефицит) алып келетін белгілі бір биохимиялық үдерістердің бұзылыстары болуы мүмкін.

Заталмасудың тұқымқуалайтын ауруларының жіктелуі әлі күнге дейін толық қалыптаспаған  дегенмен оларды төмендегідей топтарға топтастырады:

• аминқышқылдарының алмасуының тұқым қуалайтын аурулары аминоациодонатиялар (альбинизм, фенилкетонурия, терозинимия т.б.) .
• көмірсулардың алмасуының тұқым қулайтын аурулары  глюкозуриялар        (галактуземия, глюкогеноздар) .
• липидтер алмасуының тұқым қуалайтын аурулары – липидоздар (жанұялық гиперхолистеролемия, сфинголипидоздар, лейкотистрофиялар)
• стероидтық гормондардың алмасуның тұқым қуалайтын аурулары(ареногенитальдық синдром).
• эритрондардың алмасуның тұқым қуалайтын аурулары (гемолитикалық анимиялар- қаназдылық)
• металлдардың алмасуның  тұқым қуалайтын аурулары (Вильсон – Коновалов ауруы)
• лизосомалық аурулар (мукополисахаридоздар)
• пероксисомалық аурулар (цельвегер синдромы  )
• митохондриялық ауралар.

Аминқышқылдарының  алмасуының бұзылуы нәтижесінде  дамитын көптеген тұқым қуалайтын аурулар белгілі.Ең жиі кездесетін және жақсы зерттелген аминоацидопатиялар – фениялаланин және тирозин аминқышқылдарының алмасуның бұзылуына байланысты.

Фенилаланин – ағзада синтезделмейтін , тек ас құрамында ағзаға жеткізілетін , алмастыруға болмайтын аминқышқылы.Бауыр жасушаларында экспрессияланатын фенилгидрооксилаза көмегімен ол тирозинге айналады.Тирозиннің әрі қарай алмасулары бірнеше жолдармен жүзеге асады.Біріншісін – тирозингитроксилаза бақылайды.

Гемоглобионопатиялар – глобин ақуыздарының полипептидтік тізбектерін кодтайтын гендердің мутациясы нәтижесінде дамитын тұқым қуалайтын аурулар тобы болып табылады.Гемоглобионопатиялардың әртүрлі нұсқаларында не гемоглобин формасы өзгереді,не глобиг тізбектерінің құрамының арақатынасы өзгереді.

Альфа (а) және бетта (β) глобин  тізбектерінің  синтезделуінің  бұзылуларына қарай  аурулары нұсқаларын ажыратады. Бұл аурулар гемоглобинопатиялар тобының басым бөлігін құрайды және глобин тізбектері  гендерінде пайда болған  нүктелі мутациялар нәтижесінде туындайтын көпшілікті аллеллизм күйінде кездеседі.Қазіргі кезде мұнда мутациялардың 300-ге жуығы сипатталған. Талассимиялардан басқа гемоглобинопатиялардың кең таралған нұсқаларына орақ пішінді қаназдылық ауруын метгемоглобинемия  және  эритроцитоздарда  жатқызуға болады.

    6.Қайталанатын үш нуклеотидтер экспансиясы аурулары .

Қайталанатын үш нуклеотидтер  экспансиясы  аурулары   гендердің реттеуші трансляцияланатын мағыналы бөлімдерінде қайталанатын жұптасқан (тандемді ) үш нуклеотидтер көшірмелерінің  көбеюімен сипатталатын динамикалық мутациялар салдарынан дамитын тұқымқуалаушылық ауруларының үлкен бір тобы болып саналады.

Қалыпты жағдайда кейбір гендерде белгілі бір мөлшерде қайталанатын үш нуклеотидтердің болатындығы белгілі. Әрбір қалыпты гендерде осындай қайталанулар саны бірнеше жүзге дейін жетеді. Аурудың клиникалық симптомдары, қайталану саны нақтылы тендер үшін сындарлы межеден артқанда ғана байқалады.

Мұндай мутациялардың  пайда болуы-екі сатыдан тұрады. Алғашқы сатыда қайталанулар саны популяциялық деңгейден біршама көбейді, бірақ ол  аурудың дамуы  үшін  әлі  жеткіліксіз  болады.  Геннің  мұндай  күйін «премутация» деп атайды. Осындай «премутациясы» бар аллель тұрақсыз болып, кейбір жағдайларда ол толық мутацияның түзілуіне алып келеді, яғни қайталанулар саны аурудың дамуы үшін жеткілікті, сындарлы деңгейге дейін көбейеді.

Бұл аурулардың жалпы клиникалық – генетикалық сипаттамалары төмендегідей:

1) антиципация, яғни бір шежіре деңгейінде әрбір ұрпақ сайын аурудың клиникалық көріністерінің зілділігінің (қаталдығының) ауырлауы (күшеюі). Антиципация феноменін әрбір жасуша циклында үш нуклеотидтер қайталануының өсуімен түсіндіруге болады.

2)  әртүрлі жанұяларда  және бір жанұяның түрліше  ауыруларында клиникалық көріністердің  зілділігі (қаталдығы) мен үш  нуклеотидтер қайталанулары саны  арасындағы корреляция;

3)  Шерман парадоксы -мутацияның ұрпақтарға берілуіне байланысты, әрбір ұрпак сайын зақымданған адамдар санының көбею мүмкіндігі. Бұл феноменнің қалыптасуы аурудың клиникалық симптомдарының дамуына жеткіліксіз «премутацияны» тасымалдаушы (дендері сау) ағзалардың болуы нәтижесінде жүзеге асады.

  7.Куршман-Штейнер Боттеннің миотрониялық дистрофиясы.

Бұл ауруды 1961 ж. ағылшын  дәрігері Гентингтон сипаттап  жазған. Оның жиілігі – әртүрлі  популяцияларда 4-10:100000 дай болады. Тұқым  қуалау типі – акутосомды-доминантты. Бұл аурудың гені 4 хромосоманың 4р16.3 аймағында орналасқан, 67 экзоннан  тұрады және 348 кДа болатын акуыз  -«гентингтинді» кодтайды. Сау адамдар генінің бірінші экзонында 6 дан 32-ге дейін жұптаскан (тандемді) ЦАГ – қайталанулары болатыны белгілі. Егер осындай қайталанулар саны 36-80-ге дейін жетсе ауру симптомдары байқалады. Геннің кодтаушы бөліміндегі осындай мутация нәтижесінде полиглутамин АҚ қалдықтары тізбектері көптеп кездесетін,біршама ұзарған ақуыз синтезделінеді. Бұл ақуыз нерв жүйесінің басқа да ақуыздарымен байланысып нейрондардың өлуіне алып келеді.

Аурудың негізгі симптомдары  хорея  бұлшықеттің жиырылуы гиперкинезия, деменция (жарыместік ) және психикалық бұзылыстар олардың басқа бұлшықеттің сіресуі (региттік ) қолдың қалтырауы ,атаксия т.б. белгілері байқалады.Ауру әртүрлі жас шамасында 10-20 жастан 40-50 жас аралығында  байқалады.

Бұл ауруды 1901 ж. Г.И.Россолима алғаш сипаттап жазған. Ол адамдардың кең таралған тұқым қуалайтын ауруларына жатады. Әртүрлі популяцияларда оның жиілігі 1-8:40000 тең.Тұқым қуалау типі – аутосомды-доминантты .

Аурудың себебі болып геннің  3¹ – трансляцяланбайтын аймағында ЦТГ -қайталанулар экспансиясы саналады.Бұл ген 19 хромосоманың 19 q 13.2- q13.3 локусында орналасқан және 15 экзоннан тұрады. Қалыпты жағдайларда ЦТГ қайталанулар санының көбеюі ауру симптомдарының қатал зілді түрде байқалуына алып келеді.Мысалы,егер қайталанулар 50-80 аралығында бұл ауру жеңіл түрде байқалады,100-500 дей болса ауру кештеу басталады,ал 500-2000 -ға дейінгі қайталануларда ауру  туыла сала байқалады.

Аурудың негізгі симптомдары – миопатия,миотония жүрек – қантамыр, эндокринді бұзылыстар және катаракта.

Сыңғыш Х-хромасома синдромы немесе Мартин-Белл синдромы. Бұл ауру 1943 жылы сипатталған және ер адамдардың ақыл-есінің кем болуымен сипатталатын кең таралған ауру болып саналады.

Ер адамдар арасында оның жиілігі әртүрлі популяцияларда 16-25:100000 –ға тең.

Аурудың негізгі себебі – ҒМR1 генінің бірінші экзонының трансляцияланбайтын аймағында ЦГГ кодонының қайталануының көбеюі болып табылады. Сау адамдарда қайталаулар саны 6 дан 200 аралығында болады .

Аурудың клиникалық симптомдары:

1. олигофрения (жарыместік IQ-35-50%-а тең)
2.    дисморфия (прогнатизм, құлақ қалқанының үлкен болуы)
3. макроорхидизм.

Моногендік аурулар – тиесілі ақуыз молекуласының қызметінің бұзылуына не толық жойылуына алып келетін ген мутациясы салдарынан дамитын тұқым қуалайтын аурулардың үлкен бір тобы болып табылады.Моногендік аурулар аутосомды-доминатты,аутосомды-рецессивті және жыныспен тіркес тұқым қуалайды.

     Моногенді аурулар генетикалық ақпарат жазылған құрылымдық гендердің мутацияға ұшырауынан туындайды. Бұл аурулардың ұрпақтарға берілуі Г.Мендельдің тұқым қуалау заңдылықтарына сәйкес жүретіндіктен мендельденуші тұқым қуалайтын ауру деп аталады

Моногендік аурулар жаңа туылған 1000 нәрестеге шакқанда 42-65 балада кездеседі, бұл 4,2-6,5% болады, ал 5 жасқа дейінгі балалардың жалпы өлім себептерінің арасында моногенді аурулар 8-10%  құрайды.

Моногендік аурулардың диагностикасында қолданылатын әдістер: генеалогиялық, биохимиялык, микробиологиялық, молекулярлы-генетикалық және пренатальдық (инвазивтік және инвазивтік емес)

   Моногендік аурулардың жіктелу приициптері

Тұқым қуалау типіне байланысты:

1. Аутосомды-доминантты тип: ахондроплазия, миотониялық дистрофия, остеогенездің жетіспеушілігі, ретинобластома, Морфан синдромы, Гентингтон хореясы және т.б.
2. Аутосомды-рецессивті тип: алкаптонурия, альбинизм, атаксия, телеангиоэктазия, Тея-Сакс ауруы, галактоземия, муковисцидоз.
3. Х-тіркескен, доминантты тип: гипофосфатемия, Д витаминге төзімді мешел ауруы.
4. Х-тіркескен, рецессивті тип: А- және В-гемофилия, Дюшен-Беккер миодистрофиясы, Леш-Найян синдромы, глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназа және т.б.