Паразиттерді жоятын заттар. Паразидттерді жою негіздері

Паразит деп адам организмінде паразиттік тіршілік ететін барлық жұқпалы аурулардың қоздырғыштарын атауға болатын еді: бактерияларды, саңырауқұлақтарды, қарапайымдарды және ішек құрттарын. Бірақ, медицинада паразит деп, көөбінесе, қарапайымдарды және ішек құрттарын атайды. Бүкіл әлемде паразиттік індеттермен ауратын адамдардың саны 3 миллиардтан асады.

Химиотерапияның алдында қойылған мақсаттар

Паразиттік тіршілік етуіне байланысты паразиттердің көбінде биохимиялық процесстер өте жай, қарапайым түрінде өтеді, ол паразиттердің осалдау жері болады. Одан басқа, паразит енжар болса да, оны қоршайтын ортада жаулары да болу мүмкін, сондықтан, оның иммунологиялық шабуылға қарсы, протеолитикалық ферменттерге қарсы қорғаныш механизмдері болу керек. Кейде, иесінің организмінен паразитке қажетті қосылыстар түспей қалады, оған байланысты, паразиттің және оның иесінің арасында эволюция жолының қашақтығы зор болғанынан олардың ферменттері, заттарының алмасу жолдары көп айырылады. Соған байланысты, әсерінің тандаулылығы зор паразиттерді жоятын дәрілері жасауға біздің мүмкіншіліктериміз болады.

Сонымен, паразиттік індеттерді емдеу үшін 3 негізгі нысаналар бар:

1. Тек паразиттерде болатын ферменттер;
2. Паразиттерде және оның иссінде кездесетін, бірақ, тек паразиттер организмінде олардың өмір сүруіне маңызы зор болатын ферменттер,
3. Паразиттің және ол иесінің организмінде болатын, бірақ, дәрілерге сезімталдығы айырылатын, биохимиялық процесстер.

Тек паразиттерде болатын ферменттер

Дигидроптероатты жасайтын ферменттер

Plasmodium, Toxoplasma, Eimeria  деген клеткалардың ішінде паразиттік тіршілік ететін және спосрозоиттер түзететін қарапайымдар сульфаниламидтерге және сульфрндарға сезімталдығын білдіреді. Осы паразиттерде 2-амино-4-гидрокси-6-гидроксиметилдигидроптеридиннің дифосфат тұзынан және парааминофосфаттан 7,8-дигидроптероатты жасайтын 2-амино-4-гидрокси-6-гидроксиметилдигидропирофосфокиназа және 7,8-дигидроптероатсинтетаза деген ферменттері айырылған. Сульфатиазол. Сульфагуанидин, басқа сульфаниламидтер бәсекелесіп, пара-аминобензоаттың 7,8-дигидроптероаттың құрамына енуін тежейді.

N 1 Кесте

Осы қарапайымдарда дигидрофолаттың орнына дигидроптероат қызметін атқаратын болады. Сульфондар және сульфаниламидтер қосымша қолданылғанда, дигидрофолатредуктазаның белсенділігін тежейтін заттардың әсерін күшейтеді, сондықтан, олардың қоспа дәрілік формасы (мысал, фансидар – пириметаминнің және сульфадоксиннің қосындысы) безгекті, токсоплазмозды, кокцидиозды емдей алады.

Бірде айтып кету керек, бактериялардың және қарапайымдардың 7,8-дигидроптероатсинтетазалары өзара айырылады. Мысал, сульфаниламидтер әсеріне сезімтал бактерияларды метахлоридин және 2-этокси-пара-аминобензоат жоя алмайды, бірақ, алғаш дәрі- безгек қоздырғыштын, сонғы дәрі – Eimeria accervulina деген қарапайымды жояды. Осы екі дәрінің қарапайымдарды жою әсерін пара-аминобензоат қайтарады.

Пируват. Ферредоксиноксидоредуктаза

Кейбір анаэробты қарапайымдарда митохондриялары жоқ, әрине, митохондриялық АТФ түзілуі де болмайды. Оның орнына оларда ферредоксин- және флаводоксин- тәрізді белоктар электрондарды тасыйды және пируваттың А ацетилкоэнзиміне айналуына қатысады. Трихомонадаларда бұл процесс қабықпен қапталған ерекше ағзашада – гидрогеносомада – өтеді. Онда пируват: ферредоксиноксидоредуктаза және гидрогеназа жөрдемімен оттексіз жағдайда сутек пайда болады. Сонғы зат электрондарды тасайтын негізгі қосылыс боп табылады. Сүтқоректі жануарларда бұл фермент табылмайды  Пируват: ферредоксиноксидоредуктазаның тотықтырутотықсыздандыру потенциалы төмен (-400 мВ) болғанынан, ол пиридинті нуклеотидтерді тотықсыздандыра алмайды, бірақ, электрондарды пируваттан метронидазолдың, тағы басқа 5-нитроимидазол туындыларының нитрорадикалдарына жылжытуға оның күші жетеді. Осыған байланысты, ДНҚ-ы мен және белоктар мен қосылатын улағыш әсері көп тотықсыздандырылған заттар түзіледі. Осының барлығы кейбір анаэробты қарапайымдардың метронидазол тәрізді дәрілерге сезімталдығының зор болуын ұғындырады.

Нуклеозидфосфотрансферазалар

Қарапайым паразидттердің барлығы да жаңадан (de novo) пуринді нуклеотидтерін жасай алмайды. Өсу-өну үшін оларда пуриндер алмасуында әр түрлі айналым олдар қолданылады. Leishmania деген қарапайымның клеткасында бірегей фермент табылды – пуринді нуклеозидтердің фосфотрансферазасы. Ол фермент фосфат қосылысын әр түрлі монофосфатты эфирлерден (олар арасында, пара-нитрофенилфосфат) пуринді нуклеозидтердің 5-ші орнына тасайды. Пуриннуклеозидфосфотрансфераза, қосымша, пуринді нуклеозидтердің туындыларына (аллопуринолдың рибозид тұзына, В формицинге, 9-деазаинозинге, тиопуринолдың рибозид тұзына) фосфатты қосып, олардан сәйкес нуклеотидтерді жасайды. Нуклеотидтер Leishmania деген қарапайымның нуклеин қышқылының құрамына кіреді немесе пуриндер алмасуына қатысатын ферменттердің қызметін бұзады. Сондықтан, аталып кеткен пуринді нуклеозидтерінің туындылары лейшманиозды қайтаратын заттар ретінде қолданылады. Аллопуринолдың рибозид тұзының сүтқоректі жануарларға улағыш әсері аз болғанына байланысты, олар сонғы жылдары бойы кеңіне зерттелуде.

Трихомонадаларда пуриндер де, пиримидиндер де жаңадан түзілмейді, қосымша, оларда дигидрофолатредуктазаның және тимидилатсинтетазаның белсенділігі төмен болады (Trichomonas vaginalis және Giardia lamblia 0,5 ммоль/л метотрексаты бар ортада  өсіп-өне береді). Осы метаболитикалық жетіспеушілікті теңгеру үшін атап кеткен қарапайымдар тимидин-5-монофосыфатты басқа жекеленген жолмен түзетеді  – ол сырттан келетін тимидиннен тимидинфосфотрансферазаның жәрдемімен пайда болады. Сонымен, осы ферменттің белсенділігін азайтсақ, біз осы қарапайымдардың паразиттік тіршілік етуіне кедергі қоямыз. Тимидинкиназаны тежейтін ацикловирдің ондай ықпалы жоқ сияқты, ал гуанозин және 5-фтордезоксиуридин тимидинфосфотрансферазаның белсенділігін азайтады да қарапайымдардың өсу-өнуін тежейді.

Трипанотионредуктаза

Кейбір қарапайымдардың (кинетопластидалардың) ерекшелігі бар: олардың клетканың ішіндегі спермидині және глютатионы ерекше қосылыс түрінде жиналады – N1-N8-(глютатионил)-спермидиін деген. Ол затты басқаша трипанотион деп те атайды. Клетканың ішіндегі тиолдарды тотықсыздандырылған түрінде сақтайтын және сутектін асқын тотығын шығаратын кинетопластидтердін трипанотионнан басқа заттары жоқ. Сондықтан, олар өміріне маңызы зор ферменті боп трипанотионредуктаза табылады, ал ондай қызметін атқаратын басқа ферменттер, мысал, глютатионредуктаза, глютатионпероксидаза олардың клеткаларында мүлде жоқ. Трипанотионредуктазаны тежейтін нитрофуран туындысы нифуртимокс Tripanosoma cruzi тудыратын шагас ауруын емдей алады. Үш валентті мышьяктың қосылыстары Tripanosoma brucei деген қарапайымның клеткасына еніп, трипанотионды бөледі, оның арқасында трипанотионредуктазаның белсенділігі тежеледі.

Тек паразиттер тіршілік етеуіне маңызды ферменттер

Паразиттерде көп заттар алмасуында альтернативті жолдары жоқ болғанына байланысты, олардың тіршілігіне маңызды зор ферменттер жиі кездеседі. Ондай ферменттер адам организмінің  клеткаларында да байқалады, бірақ, олардың адам өміріне маңызы сонша зор емес, өйткені, сол заттар алмасуында альтернативті (басқа, алмастыратын) жолдары бар. Сондықтан, ондай ферменттердің қызметін бұзып, паразиттердің тіршілік етуін тежеуге біздің мүмкіндігіміз ашылады.

  Пуринфосфорибозилтрансферазалар

Қарапайымдардың және Schistosoma mansoni деген трематоданың заттар алмасуында пурин нуклеотидтерінің жаңадан түзілмеуне байланысты олардың тіршілігіне гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза деген ферменттің маңызы зор болады. Leishmania, Plasmodium berghei, Eimeria tenella, Trichomonas foetus, Schistosoma mansoni, Crithidia fasciculata деген, тағы басқа кейбір паразиттерде пуриндік нуклеотидтердін жасау үшін гипоксантин қажет болады. Паразидтердің (мысал, Leishmania donovani, Tripanosoma cruzi) гуанин (гипоксантин)-фосфорибозилтрансферазасының субстратты өзгешелігі ерекше болады: субстрат ретінде ол аллопуринолды іске тарту мүмкін. Аллопуринолдың рибозиді, аминді радикалы қосылғаннан трифосфат түріне айналғаннан кейін, РНҚ құрамына еніп кетеді. Осындай ақаулы РНҚ паразиттің өсу-өнуіне көмегін көрсете алмайды. Сүтқоректелердің гуанин (гипоксантин)-фосфорибозилтрансферазасына аллопуринол субстратретінде жарамайды, оксипуринолға айналып, организмнен жөнеледі. Leishmania donovani деген паразиттің қосымша сүтқоректілерде кездеспейтін ксантинфосфорибозилтрансферазасы химиотерапияның нысанасы боп қолданулы мүмкін.

Giardia lamblia деген паразитте пурин нуклеотидтерің жасайтын екі-ақ ферменті бар: аденин- және гуанинфосфорибозилтрансферазалары. Осы екі ферменттің субстратты өзгешелігі өте жоғары болады, мысал, гуанинфосфорибозилтрансфераза субстрат ретінде гипоксантинді іске тартып, оны инозинмонофосфатқа айналдырады, бактерияларда ол ксантин мен айналысу мүмкін. Осы атап кеткен ферменттің өзгешелігін еске ала отырып, лямблияны жоятың, әсерінің тандаулылығы зор болатын дәріні жасауға мүмкіншілігіміз бар деуге тұра келеді.

Орнитиндекарбоксилаза

Барлық  тірі организмдерге клеткаларының бөлініп таруын, олардың жетілуін  қамтамасыз ететін полиаминдер (путресцин, спермидин) қажет болады. Путресцинді орнитиннен жасайтын ферменттің аты орнитиндекарбоксилаза болады. Альфаөдифторметилорнитин (ДФМО) осы ферменттің белсенделегін азайтын, трипаносомалардың өсу-өнуін тежейді. Дәрінің ол әсері путресцинмен жойылады. Сүтқоректілердің қанында полиаминоксидазаның белсенділігі жоғары болғанына байланысты, полиаминдер аз мөлшерінде пайда болады, сондықтан, трипаносомаларқанда тез жойылады. Ал паразиттің иесіне ДФМО зиянды әсерін келтірмейді, себебі, оның оганизмінде орнитиндекарбоксилаза тез жаңадан тұзіледі.

Гликолитикалық ферменттер

Қанда тіршілік ететін tripanosoma brucei  деген паразиттің жалғыз митохондриясы цитохромы және кребс циклінің ферменттері жоқ «шеткі түтікшеге» айналып кеткен, сондықтан, АТФ-тың қайнар көзі юоп тек гликолиз табылады. Гликолиз арқылы бір глюкоза молекуласынан АТф-тың тек 2 молекуласы ғана түзіледі. Осыған байланысты, трипаносомаларда гликолиз процесі өте жылдам және көп мөлшерінде өтеді (сүтқоректілердің клеткаларында ол 50 есе баяу өтеді). Паразитте лактатдегидрогеназа жоқ болғанынан, гликосомаларда NADH-ты NAD түріне ерекше «қайық» айналдырады- дигидроксиацетонфосфат: глицерол-3-фосфат + глицерол-3-фосфатоксидаза. Оттексіз жағдайда глицерол-3-фосфат қайтадан дигидроксиацетонфосфат түріне тотықтырылмайды, гликосомаларда жиналады. Қосымша, АДФ жиналғаннан гликосомаларда глицеролкиназды әсерлістік теріс бағытталады, глицерин мен АТФ жиналады. Сонымен, оттексіз жағдайда трипаносомада бір глюкозаның молекуласынан бір-ақ молекула АТФ түзіледі. Паразиттің глицерол-3-фосфатоксидазасын салицилгидроксам қышқылы тежей алады, ол кезде трипаносома оттексіз жағдайда ұшырады. Қосымша, гликолизді басу үшін глицеринмен глицеролкиназды әсерлістікті тежеп тастауға болады. Сонымен, гидроксам қышқылының және глицериннің қоспасы қандағы трипаносомаларды ыдыратады.

Паразиттерде және иесінде бірге өтетін, бірақ, сезімталдығы айырылатын процесстер

Тиаминнің тасымалдаушысы

Кокцидияларда қайратты заттардың қайнар көзі боп көмірсу қосылыстардың алмасуы табылады. Тиаминнің, рибофлавиннің, никотин қышқылының жетіспеушілігі кокцидиялардың өсу-өнуіне кедергі қояды. Тиаминнің туындысы ампролиум (1 -[4-амино-2-пропил-5-пирисмидинил)метил]-2-пиколиниум хлорид) сондай ықпалын білдіреді. Ол әсерінің негізінде тиаминнің тасымалдауын тежеу жатады. Ампролиумның кокцидияларды жоятын ықпалын тиамин қайтарады.

Митохондриялық электрондардың тасымалдаушысы

Eimeria tenella деген паразиттің митохондриясында сонғы оқсидаза ретінде С цитохромы емес цитохром о-а-цитохромоксидазасы қызметін атқарады. 4-гидроксихинолиннің туындылары (бихинолат, декохинат, метилбензокват) кокцидиялардың митохондриясында тынысты тежейді. Тыныс тізбегінде 4-гидроксихинолиндер әсерінің нүнктесі NADH- және сукцинатоксидазадан кейін жатады, себебі, ол ферменттер тежелген тұрінде болғанда, гидроксихинолиндер тынысты қатты тежейді. Ал аскорбатпен ынталандырылған тынысқа атап кеткен заттар мүлде әсер етпейді.

Микротүтікшелер

Клетка қанқасының және митозды ұршықтың құрамында альфа- және бета-тубулинді белоктың  бөлшектері бар. Ішек құрттарың жоятын бензимидазол туындылары (мебендазол, фенбендазол) нематодалардың клеткаларында бөлінетін өнім түйіршіктерінің, ағзашаларының жылжуын тежеп, микротүтікшелердің көзін жоғалтады. Паразит иесінің  клеткаларында микротүтікшелер зақымдалмайды, өйткені, бензимидазол туындыларының нематодалар клеткаларының микротүтікшелеріне туыстығы 250-400 есе артық болады.

Синапс арқылы импульстардың берілуі

Ішек құрттарының және бунақ аяқтылардың жүйке жүйесі сүтқоректілердің нерв жүйесінен айырылуы нерв талшықтарының қапталмағанында жатады. Миелінде қабығы жоқ жүйкелердің мембранасы тез зақымдалады. Одан басқа бунақ аяқтылардың бұлшық еттері медиатор болып глутамин қышқылы табылатын синапстарымен қоздырылады, ГАМҚ бар синапстар олардың бұлшық еттерін босаңсытады. Ішек құрттарының ОЖЖ-сінде және шеткі жүйке-бұлшық ет синапстарында холинергиялық процесстер қоздырушы қызметін атқарады, ал ГАМҚ-ергиялық синапстар олардың қызметін тежейді. Сүтқоректілерді алсақ, оларда никотин-холинқабылдағыштары көбінесе жүйке-бұлшық ет синапстарында орналасады, ал ГАМҚ-ергиялық синапстар қан-ми аралық кедергісімен қорғанған ОЖЖ-сінде ғана табылады.

Ішек құрттарының нерв жүйесіне әсер ететін дәрілер екі топқа бөлінеді:

1. Түйіндердің никотин-холинқабылдағыштарының агонисттері – левамизол, пирантелдің памоат түзы, эксантелдің памоат түзы, бефениум. Бұл дәрілер құрттарының бұлшық еттерін жиырылтады. Тұйіндердің никотин-холинқабылдағыштардын тежейтін мекамиламин осы топ заттарының ішек құрттарын жоятын әсерін толық қайтарады.
2. Тікелей және тікелей емес ГАМҚ-қабылдағыштарын коздыратын дәрілер – пиперазин. Бұл зат ішек құрттарының бұлшық еттерінің салдануын тудырады. Одан басқа табиғи заттар – милбемициндер және авермектиндер тікелей емес ГАМҚ-қабылдағыштарын қоздырып, нематодалардың, бунақ аяқтылардың қимылын тежейді. Авермектиндердің және милбемициндердің әсерің ГАМҚ байланысуымен реттелетін хлор түтікшелерің бітейтін пикротоксин деген зат қайтарады.

Цестеодалардың және трематодалардың бұлшық еттеріне авермектиндер және милбемициндер әсер ете алмайды. Шистосомаларды және цестодаларды жоятын празиквантел құрттың клеткасына Са++ иондарының енуін арттырып, олардың бұлшық еттерін жиырылтады, бірақ, ол ықпалы нематодаларға және бунақ аяқтыларға тимейді.

Әсерлерінің негізі әлі толық анықталмаған немесе белгісіз болған кейбір дәрілердің тізімі N2 кестеде қараңыздар.

N 2 Кесте